Neiroplastiskuma un smadzeņu deģenerācijas mehānismi: aizsardzības stratēģijas novecošanas procesa laikā, 3. daļa

Autofagiskā disfunkcija

Autofagiju parasti var definēt kā katabolisku degradācijas un pārstrādes procesu, kas ir atbildīgs par nepareizi veidota vai bojāta šūnu satura, organellu un olbaltumvielu noņemšanu un sagremošanu (Wang et al., 2019).

Nav tiešas saiknes starp gremošanas šūnām un atmiņu, taču mūsu uzturs un fiziskā veselība var ietekmēt mūsu smadzeņu veselību un atmiņu.

Ja mūsu ķermenim ir slikta veselība, piemēram, gremošanas traucējumi vai gremošanas slimības, piemēram, gastrīts, tas var ietekmēt mūsu ķermeņa barības vielu, tostarp vitamīnu un minerālvielu, uzsūkšanos, kas labvēlīgi ietekmē smadzeņu veselību. Tas var ietekmēt mūsu smadzeņu veselību, izraisot atmiņas zudumu vai citas kognitīvas problēmas.

Tāpēc ir ļoti svarīgi aizsargāt savu fizisko veselību un gremošanas veselību, pieņemt barojošu diētu un pievērst uzmanību fiziskajai veselībai. Fizisko veselības problēmu novēršana vai kontrole ar labiem ēšanas paradumiem, ikdienas vingrošanu un regulārām fiziskām pārbaudēm var labvēlīgi ietekmēt mūsu smadzeņu veselību un uzlabot atmiņu.

Kopumā starp fizisko veselību un atmiņu pastāv zināma saikne, tāpēc jāpievērš uzmanība fiziskajai veselībai un saprātīgiem ēšanas paradumiem, lai mūsu organisms varētu iegūt pietiekamu uzturu un veselību, tādējādi veicinot smadzeņu veselību un uzlabojot atmiņu. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche var regulēt arī neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna līmeni un augšanas faktorus, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche deserticola var uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem atbilstošu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz zināt papildinājumus, lai uzlabotu atmiņu

Šis mehānisms ir atkarīgs no lizosomu mehānismiem, un tam ir augsts saglabāšanās līmenis eikariotu vidū, kas ir viegli izskaidrojams, jo tā funkcija ir būtiska, lai aizsargātu un pielāgotu organismu stresa situācijā, līdz šūna var atgriezties savā homeostāzes stāvoklī.

Turklāt bazālā autofagija ir ārkārtīgi nepieciešama kā tīrīšanas ceļš normālos barības vielu piegādes apstākļos, nevis tikai patoloģiskos apstākļos. Pirmām kārtām, lai aizsargātu šūnas no disfunkcionālu proteīnu toksiskās ietekmes, ko nevar noņemt ar šūnu dalīšanu (Wang et al., 2019).

Autofagija ir arī visizplatītākais ceļš bojāto intracelulāro organellu un agregētu ormalformētu proteīnu noārdīšanai (Wang et al., 2019).

Tā kā proteīnu agregātu klātbūtne ir izplatīta pazīme un sastopama lielākajā daļā neirodeģeneratīvo slimību, tostarp Alcheimera (beta-amiloīda un Tau plāksnes), Parkinsona (alfa-sinukleīns) un Hantingtona (huntingtīns) (Frake et al., 2015), sagaidāma autofagija. spēlēt izšķirošu lomu šo toksisko agregātu izvadīšanā, samazinot kaitīgo ietekmi un aizsargājot šūnu (Wang et al., 2019).

Turklāt autofagija var aizsargāt pret infekcijas slimībām un veicināt imunitāti, kas ir galvenā iedzimtās imunitātes forma pret eksogēniem iebrucējiem (Rubinsztein etal., 2015). Gan infekcijas slimību, gan neirodeģeneratīvo traucējumu gadījumā novērotā iekaisuma gadījumā tika konstatēts, ka autofagijas stimulēšanai ir aizsargājoša iedarbība preklīniskajos pētījumos (Rubinsztein et al., 2015).

Ir veikti pētījumi ar vairākiem dzīvnieku modeļiem, kas parāda, ka, modulējot autofagiju, izmantojot no mTOR atkarīgo ceļu (rapamicīna zīdītāju mērķis), palielinās toksisko proteīnu klīrenss (Menzies et al., 2017).

Turklāt autofagijas inhibīcija spēja palielināt šo proteīnu toksicitāti un izraisīt ievērojamu agregātu pieaugumu (Frake et al., 2015). Šī modulācija ir veikta pētījumos ar narkotiku rapamicīnu, un tā ir daudzsološa stratēģija slimībām ar olbaltumvielu uzkrāšanos (Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).

Ir trīs dažādi mehānismi, ar kuriem autofagija var apstrādāt šūnu struktūras: makroautofagija, mikroautofagija un šaperona mediētā autofagija (Frake et al., 2015).

Makroautofagija ir konservēts ceļš zīdītājiem un visbiežāk sastopamais process autofagiskos notikumos. Tas sastāv no substrātu transportēšanas uz lizosomām, veidojot vezikulas, kas izveidotas no izolētas membrānas, veidojot dubultās membrānas struktūru, ko sauc par autofagosomu, kas darbojas kā proteīnu un organellu "izolējoša" struktūra.

Lai notiktu šo substrātu noārdīšanās, autofagosomā notiek saplūšana ar lizosomu, tādējādi veidojot autolizosomu, kurā vēlāk šis materiāls sadalīsies un tiks pārstrādāts lizosomu hidrolāzēs (Menzieset al., 2017).

Autofagosomu veidošanos ļoti regulē sakārtota proteīnu saimes, ko sauc par ATG (ar AutoTophaGy saistītiem) komplektiem (Menzies et al., 2017), un Beclin1/Vps34 komplekss ir būtisks autofagosomas veidošanās kodols, un tas var gan stimulēt, gan stimulēt, nomāc autofagiskā procesa sākumu, piedaloties vienaldzīgos posmos, tostarp autofagosomu biosintēzē un nobriešanā (Pickford et al., 2008).

Mikroautofagijā atšķirībā no makroautofagijas neveidojas autofagosomas starpstruktūra, kas sastāv no invaginācijas procesa vai tiešas lizosomu membrānas izvirzīšanas (Cuervo un Wong, 2014), kā rezultātā substrātus noārda lizosomalenzīmi, kas var būt gan selektīvi, gan ne. - selektīvs.

Šis process un tā mehānismi patoloģijās joprojām ir slikti izprotami, daļēji analīzes grūtību dēļ. No otras puses, šaperone mediētā autofagija sastāv no ļoti specifiska ceļa (Cuervo and Wong, 2014).

Substrāti, kas jāsadala šādā veidā, ir apzīmēti ar motīvu, kas satur pentapeptīdu KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), ko atpazīst komplekss, kas izveidots ar citozola karstuma šoka proteīnu (HSPA8/HSC70), kas transportē substrātu uz lizosomas membrānu. kur tas izvēršas un saistās ar LAMP2A receptoru monomēriem (olbaltumvielām saistīts ar lizosomu membrānu) (Cuervo un Wong, 2014).

Beclin1 (pazīstams arī kā Atg6) ir autofagisks proteīns, kas ir daļa no PI3K kināzes kompleksa un kam ir būtiska loma autofagosomu veidošanā.

Šī proteīna samazināšanās tika novērota pacientu ar Alcheimera slimību smadzenēs (Furuya et al., 2005). Pikfords u.c. (2008) parādīja Beclin1 būtisko lomu autofagijā, jo Beclin1 gēna izslēgšana PDAPP pelēm dramatiski apdraudēja procesu.

Palielinājās intraneuronālā beta-amiloīda uzkrāšanās, samazināta neironu autofagija, neirodeģenerācija, lizosomu plīsums un mikroglialterācijas, kas norāda uz neironu bojājumiem. Tajā pašā pētījumā tika arī konstatēts, ka Beclin1 pārmērīga ekspresija samazināja gan intracelulārā, gan ārpusšūnu amiloīda līmeni.

Saskaņā ar Menzies et al. (2017), lai gan ir arvien vairāk pierādījumu par autofagijas fizioloģisko nozīmi normālā neironu fizioloģijā, vairuma neirodeģeneratīvo slimību klīniskās patoloģiskās izpausmes pastāv, tāpēc ir iespējams, ka nelielām izmaiņām autofagiskajā iekārtā un līdz ar to agregātu pārstrādei ir kumulatīva ietekme, kas izpaudīsies tikai vēlāk. dzīvē.

Turklāt autofagija sastāv no ārkārtīgi dinamiska un ļoti regulēta procesa, kas ļauj identificēt sarežģīto notikumu sākotnējos posmos ar mazāku bioloģisko ietekmi.

Ņemot vērā visus šos pētījumus, pašreizējais atklājumu kopums liecina, ka autofagisko notikumu samazināšanās vai to pavājināšanās var veicināt Alcheimera patoloģiju.

Ir svarīgi, lai viss autofagiskais ceļš no indukcijas stadijas līdz nākamajiem nobriešanas un attīrīšanas posmiem būtu stingri regulēts. Tiek ierosināts, ka patoloģija, ko raksturo beta-amiloīdu uzkrāšanās, daļēji rodas traucētas autofagijas dēļ, kas ir būtisks citotoksisko olbaltumvielu agregātu sadalīšanās ceļš (Menzies et al., 2017).

Pamatojoties uz šajos pētījumos atrastajiem datiem, ir mēģināts izprast saistību starp autofagijas procesu un mehānismiem, ar kuriem šī parādība notiek neiroaizsardzības pret neirodeģeneratīvām slimībām kontekstā. Autofagija var būt būtisks šo traucējumu terapeitiskais mērķis.

Šūnu novecošanās, neirodeģenerācija un neiroaizsardzība

Šūnu novecošanās ir fundamentāls, daudzpusīgs novecošanās mehānisms, ko nosaka neatgriezenisks šūnu cikla apstāšanās, ko nosaka vairāki mehānismi, piemēram, telomēru saīsināšana, onkogēnu aktivizēšana, oksidatīvais stress un šūnu-šūnu fūzija (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

Šādā situācijā šūnas ražo SASP, kas ietver proinflammatoriskus līdzekļus, piemēram, citokīnus un kemokīnus, augšanas faktorus un proteāzes. Šo faktoru izdalīšanās izraisa neregulāru kodolu un pleomorfu mitohondriju veidošanos, inendoplazmatiskā tīkla samazināšanos un Golgi aparāta izkropļojumus, izraisot disfunkciju. daudzi šūnu veidi (Wang et al., 2019).

SASP sekrēcija rada spēcīgu iedarbību blakus esošajās šūnās, mainot vietējos audus. Galvenā ziņotā SASP (ķīmokīnu un citokīnu) labvēlīgā ietekme, ko izdala novecojušas šūnas, ir spēja savervēt dabiskus slepkavas audzēja šūnu attīrīšanai.

Tajā pašā laikā galvenā kaitīgā ietekme, ko veicina SASP, ir normālu audu struktūras un funkcijas pārtraukšana, pāreju indukcija starp normālām epitēlija šūnām un pirmsvēža šūnām, kā arī pirmsļaundabīgo, bet neagresīvo vēža šūnu stimulēšana kustēties un iekļūt iekšā. bazālā membrāna (Chinta et al., 2015).Daži stresa faktori ir klasiski saistīti ar šūnu novecošanos.

Lai gan tie nav pilnībā izprasti, šie stresa faktori iedarbina iepriekš aprakstītos mehānismus un rada piemērotu neiro-iekaisuma vidi vēža un neirodeģenerācijas attīstībai. Piemēram, tau proteīna fosforilēšana ir saistīta ar SASP izdalīšanos un toksicitātes veicināšanu centrālās nervu sistēmas šūnās (Mendelsohn and Larrick, 2018).

Amiloīda plāksnes, Alcheimera slimības aneuropatoloģiskais marķieris, kas arī ir saistītas ar šūnu novecošanos smadzenēs, liekot oligodendrocītu cilmes šūnām atbrīvot SASP un radīt destruktīvu vidi (Zhang et al., 2019). Līdz ar to daži vides aģenti, piemēram, pesticīdi (parakvāts), var arī izraisīt šūnu novecošanos un izraisīt sinukleīna fosforilāciju, palielinot Parkinsona slimības iespējamību (Chinta et al., 2018).

Izmantojot visu šo informāciju, ir dabiski domāt par senolītisko zāļu izstrādi un stratēģijām, lai novērstu vai ārstētu šūnu novecošanos un samazinātu ar to saistīto postošo neirodeģeneratīvo slimību pieaugošo sastopamību. Tāpēc tiek veikti vairāki fundamentāli pētījumi, lai labāk izprastu šūnu novecošanās mehānismus un uzlabotu senolītisko ārstēšanu. .

Ūdeņraža peroksīds (H2O2) ir viens no stresa faktoriem, kas izraisa ROS izdalīšanos un izraisa šūnu novecošanos ar oksidatīvo stresu. Atkarībā no stresa izraisītāja koncentrācijas šūnas var radīt ievērojamus bojājumus, kas izraisa nekrozi vai kumulatīvus bojājumus, kas izraisa apoptozes mehānisma sākumu vai šūnu novecošanos un slimību attīstību (deMagalhaes un Passos, 2018).

Pat dažu novecojošu šūnu klātbūtne var izraisīt šūnu un orgānu disfunkciju, audu atjaunošanās traucējumus un novecojoša fenotipa attīstību (de Magalhaes un Passos, 2018). Tomēr dažām sugām (piemēram, dzeloņpelēm un trušiem) pastāv ir šūnu aizsardzības mehānismi, kas ir saistīti ar reģenerāciju, kas nav sastopami citām sugām (tāpat kā citām pelēm un žurkām).

Šajās sugās ir palielināta mitohondriju rezistences robeža, reaģējot uz H2O2 stresu, kas palielina reģenerācijas spēju (Saxena et al., 2019). Šis mehānisms var ietekmēt dziedināšanu un šūnu novecošanās pārvarēšanu, kā arī līdzīgus mehānismus, kurus varētu izpētīt, lai palielinātu neiroaizsardzību.

Ir arvien vairāk pierādījumu par aizsarglīdzekļiem, kas tiek uzskatīti par potenciāliem senolītiskiem līdzekļiem. Tie ietver labi zināmās vielas kvercetīnu, piperlongumīnu un kurkumīnu, kuras jau parasti tiek uzskatītas par antioksidantiem un neiroprotektīviem līdzekļiem, un tagad tiek uzskatītas par dabīgām analīzēm, kas var pagarināt veselības ilgumu (Liang et al., 2019).

Daudzos pētījumos ir apskatīta šūnu novecošanās in vitro, ko izraisa stresa faktori un senolītisko līdzekļu ietekme, bet invivo pierādījumi iegūti tikai no pētījumiem ar dzīvniekiem ar ierobežotu translācijas korelāciju ar cilvēkiem, galvenokārt tāpēc, ka pastāv atšķirības starp grauzēju un cilvēka bioloģiju (Kirkland un Tchkonia, 2017).

Tāpēc šo produktu ilgtermiņa ietekme joprojām ir jāizpēta, jo nezūdošās šūnas nav sliktas un ir jāiznīcina (piemēram, brūču dzīšana ietver novecojošu šūnu aktivizēšanu).

Stratēģijas, kas līdzsvarotā veidā novērš novecojošo šūnu induktorus, var būt veselīgas novecošanas un "supervecuma" fenomena atslēga (cilvēki, kas vecāki par 85 gadiem, bez kognitīvām disfunkcijām, vēža vai sirds un plaušu slimībām), papildus vispārējam ģenētiskajam mantojumam, kas apstiprina hipotēzi. pagarinātais veselības ilgums šajā populācijā (Halaschek-Wiener et al., 2018).

Stratēģijas neironu un astrocītu rezistences vai noturības uzturēšanai

Pašlaik tiek izstrādātas vairākas farmakoloģiskas un nefarmakoloģiskās stratēģijas, lai palielinātu neiroplastiskumu un veicinātu neiroprotekciju vai pat neiroģenēzi. Pēdējo piecu gadu laikā mūsu pētījumu grupa ir pierādījusi, ka noteikts dzīvesveids ir neiroprotektīvs, un to pieņemšana var mainīt novecošanās procesa gaitu.

Ir pierādīts, ka ilgstoša ārstēšana ar mikrodozelija karbonātu (Li2CO3) var samazināt neironu zudumu hipokampā un palielināt neironu blīvumu Alcheimera slimības transgēno peļu prefrontalgarozā, kā arī palielināt BDNF blīvumu tajā pašā apgabalā (Nunes etal. , 2015). Arī organotipiskajos hipokampu audos no novecošanās paātrinātas peles 8 (SAMP-8) pēc apstrādes ar Li2CO3 mikrodevu tika novērots ievērojams kodolfaktora-kappa B aktivācijas un proinflammatorisko citokīnu atbrīvošanās samazinājums, kā arī anti- iekaisuma citokīns IL-10.

Kā principa pierādījums tika veikti daudzi īsi klīniski pētījumi, kas liecina par litija mikrodevas labvēlīgo ietekmi pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) vai kuriem diagnosticēta Alcheimera slimība (Rybakowski, 2018). Piemēram, pētījumā ar 61 vecāka gadagājuma pieaugušo ar MCI, piemēram, ārstēšana ar zemu Li2CO3 koncentrāciju 24 mēnešus pēc kārtas veicināja labāku atmiņas un uzmanības uzdevumu izpildi, salīdzinot ar personām, kuras saņēma placebo (Forlenza et al., 2019).

Turklāt, ņemot vērā to, ka Alcheimera slimība var būt pirmais saslimstības avots personām ar Dauna sindromu, nesenā medicīniskā hipotēze norāda uz reālu iespēju, ka litija mikrodevas lietošana var sniegt priekšrocības, lai novērstu agrīnu demenci šajā populācijā (Priebe un Kanzawa, 2020). Joprojām koncentrējoties uz neiroiekaisuma un oksidatīvā stresa nomākšana, pētījumi ar cilvēkiem un grauzējiem liecina, ka polifenolus var izmantot, lai izvairītos no iekaisuma un šūnu apoptozes (Spagnuolo et al., 2016).

Viens piemērs ir granātābols, auglis ar augstu polifenolu līmeni mīkstumā un mizā (Yang et al., 2016). Mūsu grupa parādīja, ka pelēm, kas pakļautas neirodeģeneratīvam modelim ar amiloid-beta peptīda (1–42) infūziju un pēc tam apstrādātas ar granātābolu mizas ekstraktu, palielinājās BDNF līmenis hipokampā un samazinājās senils aplikuma blīvums, kas uzlaboja telpisko atmiņu (Morzelleet). al., 2016). Tiek uzskatīts, ka granātābolu neiroprotektīvā iedarbība ir saistīta ar metabolīta eirolitīna veidošanos, jo jau ir pierādīts, ka šis savienojums var kavēt senilu plankumu veidošanos un novērst neirotoksicitāti (Yuan et al., 2016).

Vēl viens spēcīgs polifenolts, kuram ir ziņots par neiroprotektīvu iedarbību, ir resveratrols. Kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 60 cilvēki (60–79 gadus veci), ārstēšana ar šo savienojumu veicināja verbālās atmiņas saglabāšanu un atmiņas uzlabošanos saistībā ar to modeļu atpazīšanu (Huhn et al., 2018). Kā minēts iepriekš, paaugstināts BDNF līmenis ir neiroaizsardzības pazīme, jo tropomiozīna receptorkināzes B receptoru aktivācija izraisa PI3K/Akt neiroprotektīvā antiapopotiskā ceļa aktivāciju (Kowianski etal., 2018).

Fiziskie vingrinājumi ir labi zināma stratēģija, kas palielina BDNF un citus hormonus, piemēram, irizīnu, izraisot ievērojamus kognitīvo funkciju uzlabojumus gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem (de Meireles et al., 2019; Chen and Gan, 2019). Piemēram, mērenas fiziskās aktivitātes 11 nedēļas uzlaboja mazāk reaģējošu žurku kognitīvās spējas veikt atmiņas uzdevumu (aktīvā izvairīšanās aparātā) (Albuquerqueet al., 2016).

Papildus kognitīvo spēju uzlabošanai mērena fiziskā aktivitāte veicināja neiroģenēzi, novērsa neironu nāvi un izraisīja neironu diferenciāciju, atšķirībā no intensīvas fiziskās aktivitātes, kas neizraisīja līdzīgu efektu (Soet al., 2017).

Vēl viens mērenas fiziskās aktivitātes ieguvums ir irisina izdalīšanās — hormons, kas izdalās asinsritē, aktivizējot Fndc5 gēnu ar PGC-1 gēna transkripcijas koaktivatoru (Ruth, 2012).

Irisin arī veicināja sinaptisko funkciju uzlabošanos un novērsa kognitīvās funkcijas samazināšanos intransgēnām Alcheimera slimībai līdzīgām pelēm (Lourenco et al., 2019). Līdzīgi efekti ir novēroti arī dzīvniekiem ar išēmisku insultu un pastiprinātu PI3K/Akt un ERK 1/2 signalizācijas ceļu aktivāciju pēc irisina ievadīšanas (Li etal., 2017).

Gan fiziskās aktivitātes, gan vides bagātināšana ir uzskatīti par līdzekļiem, kas uzlabo atmiņu un mācīšanos, kā arī palielina hipokampu neiroģenēzi (Sakalem et al., 2017), kā rezultātā tiek izveidots kognitīvs rezervāts.

Pētījumā, ko nesen publicēja mūsu grupa, mēs parādījām, ka bagātināta vide veicināja atmiņas saglabāšanu Alcheimera slimības transgēnu peļu modelī (Balthazaret al., 2018). Turklāt jau ir pierādīts, ka vides uzlabošana var veicināt iekaisuma procesu veicinošā citokīna IL-1 samazināšanos un astrocītu skaita palielināšanos (Goncalves et al., 2018).

Šķiet, ka cilvēkiem fiziskiem vingrinājumiem ir priekšrocības, ja tos veic ilgstoši. Piemēram, 12 vai 16 nedēļu vingrinājumi būtiski nemainīja parametrus, kas saistīti ar izziņas uzlabošanos, piemēram, palielinātu smadzeņu asins plūsmu vai augšanas faktorus (kā BDNF) (van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).

Tomēr ir pierādīts, ka indivīdiem, kuriem ir lielāka aktivitāte ilgāku laiku (1 gadu), ir lielāks hipokampu apjoms (Clemenson et al., 2015). Šie dati liecina, ka kognitīvās veiktspējas un neiroģenēzes uzlabojumi var būt saistīti ar aktīvāku stimulējošu dzīvi.

Šie pētījumi skaidri parāda, ka dzīvesveids, ne tikai farmakoloģiskā ārstēšana, ir svarīgs neiroaizsardzības un neiroģenēzes veicināšanā. Tāpēc pētījumi, kas analizē gan farmakoloģiskās, gan nefarmakoloģiskās stratēģijas, ir ārkārtīgi svarīgi, lai iegūtu ticamus rezultātus.

Secinājums

Novecošanas procesa laikā neiroplastiskums un atmiņa ir pakļauti vides apstākļiem, kas ietekmē indivīdu ģenētiskos profilus un var izraisīt kognitīvās rezerves attīstību, kā arī labāku vispārējo veselību gados vecākiem pieaugušajiem.

Neirodeģenerāciju var modulēt šūnu novecošanās izmaiņas, kas var samazināt neironu un glia šūnu populācijas, izraisot centrālās nervu sistēmas disfunkciju.

Tomēr veselīgs dzīvesveids var palīdzēt uzturēt neiroprotektīvos mehānismus, kas darbojas pret šūnu nāves procesiem, kas saistīti ar neirodeģeneratīvām slimībām.

Ir vajadzīgi vairāk pētījumu, jo īpaši in vivo pētījumi un pētījumi, kas vērsti uz cilvēka šūnām, lai noskaidrotu šūnu novecošanās lomu neiroaizsardzībā novecošanas laikā, veicinātu senolītisko zāļu izstrādi, kā arī sniegtu papildu zinātniskus pierādījumus par fizisko vingrinājumu, labāka uztura un vides bagātināšana, uzlabojot dzīves kvalitāti un palielinot veselības ilgumu.

Autora ieguldījums: MT, AARP, GSA, HNM, JM un TAV uzrakstīja tekstu.HSB un TAV pārskatīja tekstu. Visi autori apstiprināja galīgo versiju. Interešu konflikti: autori paziņo, ka nav interešu konfliktu.

Finansiāls atbalsts: MT saņēma Sanpaulu pētniecības fonda studentu statusu (2017. gada 21655-6). HSB bija Brazīlijas Nacionālās zinātnes un tehnoloģiju attīstības padomes pētnieks (425838/2016-1,307252/2017-5). Šo darbu daļēji finansēja Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – FinanceCode 001 un FAPESP (2016/07115-6).

Autortiesību licences līgums: Autortiesību licences līgumu pirms publicēšanas ir parakstījuši visi autori.

Plaģiāta pārbaude: divreiz pārbaudīja iThenticate. Salīdzinošā pārskatīšana: Ārēji salīdzinošā pārskatīšana. Atvērtās piekļuves paziņojums: šis ir brīvpiekļuves žurnāls, un raksti tiek izplatīti saskaņā ar Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4 noteikumiem.0

Licence, kas ļauj citiem remiksēt, pielāgot un nekomerciāli papildināt darbu, ja vien tiek piešķirti atbilstoši kredīti un jaunie darbi tiek licencēti ar identiskiem noteikumiem.

Atvērt salīdzinošo pārskatīšanu: Gabriele Siciliano, Pizas Universitāte, Itālija. Papildu fails: Atvērt salīdzinošās pārskatīšanas ziņojumu 1.

Atsauces

1. Akhter R, Sanphui P, Das H, Saha P, Biswas SC (2015) Theregulation of p53 up-regulatedmodulator of apoptosis by JNK/c-Jun pathway in beta-amiloid-induced neuron death.J Neurochem 134:{{ 8}}.

2. Albuquerque M, Baraldi-Tornisielo T, Rotulo C, Caetano A, Martins A, Buck H, Viel T (2016) Treadmill vingrinājumi uzlaboja atmiņu un pārregulēja alfa7 nikotīnkreceptoru blīvumu zemākas kognitīvās veiktspējas žurkām. Neirofarmakoloģija 2:1-6.

3. Andel R, Finkel D, Pedersen NL (2016) Ietekme uz pirmspensijas darba sarežģītības un pēcpensijas brīvā laika aktivitātes uz kognitīvo novecošanu. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71:849-856.

4. Ansari A, Rahman MS, Saha SK, Saikot FK, Deep A, Kim KH (2017) SIRT3 mitohondriju dezacetilāzes funkcija šūnu fizioloģijā, vēzis un neirodeģeneratīvas slimības. Novecojoša šūna 16:4-16.

5. Ashrafi G, de Juan-Sanz J, Farrell RJ, Ryan TA (2020) Axonalmitochondrial Ca(2+) uniporter molekulārā noregulēšana nodrošina neirotransmisijas metabolisko elastību.Neirons 105:678-687.

6. Bading H (2017) Ekstrasinaptisko NMDAreceptoru signālu patoloģiskās triādes terapeitiskā mērķēšana neirodeģenerācijās. J Exp Med 214:569-578.

7. Balduino E, de Melo BAR, de Sousa Mota da Silva L, Martinelli JE, Cecato JF (2020) "SuperAgers" konstrukts klīniskajā praksē: analfabētu un izglītotu vecāka gadagājuma cilvēku neiropsiholoģiskais novērtējums. Int Psychogeriatr 32:191-198.

8. Balthazar J, Schowe NM, Cipolli GC, Buck HS, Viel TA (2018) Bagātināta vide, ievērojami samazinājusi senils plankumus Alcheimera slimības transgēnu peļu modelī, uzlabojot atmiņu. Front Aging Neurosci 10:288.

9. Bazargani N, Attwell D (2016) Astrocītu kalcija signalizācija: trešais vilnis. Nat Neurosci19:182-189.

10. Beeri M, Sonnen J (2016) Smadzeņu BDNF ekspresija kā kognitīvās rezerves biomarķieris pret Alcheimera slimības progresēšanu. Neiroloģija 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com