Metilksantīni un neirodeģeneratīvās slimības: 2. daļas atjauninājums

Kofeīna efektivitātei ļoti svarīga ir tā izplatīšanās smadzenēs un smadzenēs. Ir svarīgi pieminēt, ka ATP saistošo kasešu (ABC) transportieri smadzenēs var tikt ietekmēti, un tāpēc tie var ietekmēt metilksantīna izplatību smadzenēs patoloģiskos apstākļos [38].

ATP (adenozīna trifosfāts) ir svarīga viela šūnās. Tā ir galvenā enerģijas rezerves forma šūnās. Tomēr papildus tam, ka ATP spēlē enerģijas rezerves lomu šūnās, tam ir arī svarīga loma atmiņā.

Neironu membrānā ir daudz ATP saistīšanas kastīšu, kuras var saistīt ar nervu vadītspēju, sinaptisko plastiskumu un atmiņas veidošanos, regulējot jonu kanālus, receptorus un signālu transdukcijas ceļus.

Pētījumi liecina, ka ATP saistīšanas kastīšu regulēšana var ietekmēt ilgtermiņa potenciācijas (LTP) un ilgstošas ​​depresijas (LTD) veidošanos. LTP un LTD ir divas svarīgas sinaptiskās plastiskuma formas smadzenēs. LTP stiprina saikni starp neironu sinapsēm, tādējādi pastiprinot informācijas pārraidi starp neironiem; savukārt LTD vājina sinaptisko savienojumu un regulē signāla pārraidi starp neironiem, tādējādi ietekmējot izziņu un mācīšanās atmiņu.

Papildus savai lomai neironos ATP ir svarīga loma arī glia šūnās. Glia šūnas un neironi kopā veido nervu sistēmu. Viņiem ir neaizstājama loma sinapses veidošanā, neironu metabolismā un signālu pārraides regulēšanā starp neironiem. ATP var piedalīties atmiņas veidošanā glia šūnās, regulējot kalcija jonu koncentrāciju, veicinot neironu sinapses veselību un uzturot neironu vielmaiņas stāvokli.

Tāpēc mēs varam redzēt, ka attiecības starp ATP saistošo lodziņu un atmiņu nav atdalāmas. Labs ATP saistošās kastes regulējums var veicināt sinaptisko plastiskumu un stiprināt atmiņas veidošanos un kognitīvās spējas. Veselīga dzīvesveida uzturēšana, tostarp regulārs bioloģiskais pulkstenis, pareiza fiziskā slodze un diēta, var arī uzturēt neironu un glia šūnu veselību, regulējot ATP saistīšanas kastes lomu. Tāpēc mums jākoncentrējas uz labas veselības saglabāšanu, lai veicinātu mūsu pašu atmiņas spēju un kognitīvā līmeņa uzlabošanos. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche var arī regulēt neirotransmiteru līdzsvaru, piemēram, palielināt acetilholīna un augšanas faktoru līmeni, kas ir ļoti svarīgi atmiņai un mācībām. Turklāt Cistanche var arī uzlabot asins plūsmu un veicināt skābekļa piegādi, kas var nodrošināt, ka smadzenes saņem pietiekamu uzturu un enerģiju, tādējādi uzlabojot smadzeņu vitalitāti un izturību.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

Turklāt ir pierādīts, ka kofeīns var inhibēt ABCC4 un ABCC5 ar līdzīgu afinitāti kā adenozinereceptoram un tādējādi var samazināt tā izplūdi no smadzenēm [39].

Kofeīna pretiekaisuma un antioksidantu potenciālu analizēja Badshahand kolēģi pētījumā ar dzīvniekiem, izmantojot lipopolisaharīdu (LPS) izraisītu oksidatīvo stresu un neiroiekaisumu.

LPS tika identificēts kā Toll-like receptor 4 (TLR-4) ligands, kas galvenokārt izpaužas centrālajā nervu sistēmā. TLR-4 aktivizēšana izraisa proinflammatorisku citokīnu veidošanos, kas ir galvenie neiro-iekaisuma procesa mediatori [40].

Autori ziņoja par paaugstinātu ar kodolfaktoru eritroīdiem -2-saistītā faktora 2 un enzīma hemeoksigenāzes 1, divu endogēno antioksidantu regulatoru, ekspresijas līmeņiem un ievērojami pazeminātu nodevu līdzīgā receptora 4, fosfora-kodolfaktora kappaB un fosfora-c-jun n- ekspresijas līmeni. termināla kināze LPS injicētā peles modelī, kas četras nedēļas tika ārstēta ar 30 mg/kg/dienā kofeīnu intraperitoneāli.

Attiecīgi šis pētījums, izmantojot Western blot, imunofluorescences pētījumus un bioķīmiskos testus, varēja parādīt, ka kofeīns novērš LPS izraisītu oksidatīvo stresu peles smadzenēs un vienlaikus nomāc iekaisuma mediatorus [41].

Tie paši autori otrajā pētījumā, izmantojot in vitro (HT-22 un BV-2 šūnas) un in vivo (B57BL/6N peles) modeļus, parādīja kofeīna ietekmi uz reaktīvām skābekļa sugām, lipīdu peroksidāciju un iekaisumu. starpnieki.

Kadmija izraisītu kognitīvo deficītu, neironu zudumu vai sinaptisko disfunkciju viņu peles modelī izglāba kofeīns. Molekulārā līmenī kofeīna neiroprotektīvā iedarbība tiek iedarbināta, regulējot kodolfaktoru -2 eritroīds-2 un kodolfaktoru κB [42]. Turklāt neiroiekaisums un A var izraisīt neironu nāvi, aktivizējot komplementa sistēmu.

Komplementa un C-reaktīvā proteīna (CRP) izraisītās neironu nāves iespējamā ietekme AD gadījumā jau ir apspriesta iepriekšējā literatūrā. Fischerand kolēģi ziņoja par paaugstinātu komplementa komponenta 1q (C1q) līmeni pacientu, kas cieš no AD, frontālajā garozā [43].

Cilvēka AD/insulta pacientiem tika ziņots par monomēra CRP (mCRP) vienlaikus lokalizāciju ar A plāksnēm, tau līdzīgām fibrilām un insulīna receptoru substrātu1 (IRS-1)/Phospho-Tau pozitīviem neironiem, un autori ierosināja. mCRP var būt atbildīgs par demences veicināšanu pēc išēmijas [44].

Svarīgi ir tas, ka ir pierādīts, ka kafijas patēriņš var samazināt CRP līmeni un tādējādi samazināt iekaisumu, kas tika analizēts devas-atbildes metaanalīzē, kurā piedalījās vienpadsmit pētījumi un 61 047 dalībnieki. Trīs pētījumu ar lielākajiem izlases lielumiem analīze parāda statistiski nozīmīgu saistību starp kafijas un CRP līmeni.

Tomēr, apvienojot visus pētījumus, devas-atbildes metaanalīzē būtiskas asociācijas netika atrastas, norādot uz nepieciešamību turpināt pētīt šīs nekonsekventās asociācijas [24]. Atbilstoši ziņotajam kafijas nedaudz pretiekaisuma iedarbībai Rodas un kolēģi savā jaunākajā pētījumā parādīja, ka kofeīna uzņemšana ir negatīvs CRP prognozētājs.

Viņi analizēja regulāras kofeīna uzņemšanas ietekmi 244 veseliem dalībniekiem vecumā no 18 līdz 55 gadiem [25]. Nesen Zhao un kolēģi ierosināja vēl vienu papildu mehānismu, ar kura palīdzību kofeīns varētu radīt potenciālos terapeitiskos ieguvumus AD gadījumā [45]. Tika konstatēts, ka kofeīna klātbūtnē Wnt signalizācija ir pārregulēta.

Kofeīns var saistīties un inhibēt notum aktivitāti, hidrolāzes, kas inhibē Wnt signālu pārraidi, izmantojot Wnt ligandu enzīmu delipidāciju. Tiek apspriests, ka Wnt signalizācijas atjaunošana ir labvēlīga AD patoloģijās, jo šis ceļš ir būtisks neironu diferenciācijai, attīstībai, pieaugušo neiroģenēzei un nervu cilmes šūnu uzturēšanai.

Interesanti, ka tikai kofeīns, bet ne tā demetilētie metabolīti paraksantīns, teobromīns vai teofilīns iedarbojas uz šo inhibējošo īpašību. Izmantojot struktūras analīzi, autori spēja parādīt, ka kofeīns saistās ar fermentatīvo kabatu un pārklājas ar notuma dabiskā substrāta palmitoleīna lipīda stāvokli [45].

Salīdzinoši zemā kofeīna inhibējošā iedarbība (IC50 19 µM) norāda, ka pieaugušajiem, kas patērē mērenu daudzumu trīs vai četras tases kafijas dienā, kā rezultātā koncentrācija plazmā ir aptuveni 15 µM [46], fizioloģiskie notum inhibīcijas šķiet maz ticamas. Tomēr, lietojot kofeīnu kā terapeitisku medikamentu, tika iegūts 150 µM līmenis plazmā [47].

Turklāt tiek apspriests, ka kofeīns fizioloģiskās koncentrācijās veicina tā neiroprotektīvo iedarbību, inhibējot mijiedarbību ar adenozīna receptoriem, un tādējādi palielina adenozīna koncentrāciju, kam, kā zināms, piemīt neiromodulējošas īpašības.

Nabi-Šroters un kolēģi pētīja ilgstoša kofeīna patēriņa (30 mg/kg/dienā 84 dienas dzeramajā ūdenī) ietekmi uz adenozīna A1 receptoru (A1AR), izmantojot mazu dzīvnieku pozitronu emisijas tomogrāfiju un ļoti selektīvo radioligandu[18F] CPFPX Sprague-Dawley žurku smadzenēs.

Šajā pētījumā izvēlētā kofeīna deva atbilst cilvēka patēriņam no četrām līdz piecām kafijas tasēm dienā, kas ir ierasta ikdienas deva rūpnieciski attīstītajās valstīs.

Autori neziņoja par funkcionāli pieejamo A1AR ilgstošu regulēšanu in vivo eksperimentālajos apstākļos par hronisku kofeīna uzņemšanu, un, pamatojoties uz to, viņi izslēdza šo mehānismu kā molekulāro bāzi, lai mediētu neiroprotektīvos efektus, par kuriem ziņots šim metilētā ksantīnam [48]. Attiecībā uz A1AR Mendiola-Precoma un kolēģi ziņoja savā pētījumā, kurā tika pētīta ar holesterīnu bagātināta uztura ietekme uz kognitīvajiem procesiem žurku modelī, ka kofeīna metabolīts teobromīns spēja atjaunot A1 receptoru līmeni, kas tika samazināts diētu.

Turklāt teobromīnam bija profilaktiska neiroaizsardzība pret kognitīvo funkciju bojājumiem un A līmeni, kad dzeramajam ūdenim tika pievienots 30 mg/l. Autori norāda, ka A reducējošo efektu var izraisīt teobromīna antioksidanta un pretiekaisuma spēja, samazinot SOD1 un NFκB līmeni [49].

Turklāt teobromīna izonukleotīdu analogi tika sintezēti un novērtēti kā aktīvi savienojumi holīnesterāžu inhibīcijā, jo to zemā citotoksicitāte padara tos interesantus kā AD terapeitiskās molekulas [50].

Nesen Ciaramelli un kolēģi ziņoja par teobromīnu un katehīniem kā kakao ķīmiskajām sastāvdaļām, kas kavē A peptīdu agregāciju un toksicitāti.

Viņi analizēja Lavado kakao saturu attiecībā uz to anti-amiloidogēnajām īpašībām, izmantojot KMR spektroskopiju, preparāti-versās fāzes hromatogrāfiju, atomu spēka mikroskopiju un bioķīmiskos un šūnu testus cilvēka neiroblastomas SH-SY5Y šūnu līnijā, ko parasti izmanto, lai noskaidrotu pamatā esošos mehānismus. AD [51].

Nesen tika ziņots, ka metilksantīni ietekmē gēnu ekspresiju, kas saistīti ar ceļiem, kas iesaistīti tādos procesos kā oksidatīvais stress, lipīdu homeostāze, signālu pārnešana, transkripcijas regulēšana un neironu funkcija, ko Janitschke un kolēģi, kā zināms, ietekmē AD patofizioloģija.

Profilēšanas pētījumā par cilvēka neiroblastomas šūnu līniju viņi atklāja, ka kofeīnam ir atšķirīga vai apgriezta ietekme uz gēnu regulēšanu, salīdzinot ar citiem analizētajiem metilksantīniem, teobromīnu, teofilīnu, pentoksifilīnu un propentofilīnu [52].

Saskaņā ar iepriekšminēto pētījumu rezultātiem, kas apkopoti 1. attēlā un 2. tabulā, tika atklātas būtiskas atšķirības starp atsevišķiem metilksantīniem, kas vēl vairāk sarežģī citu metilksantīnu neiroprotektīvās iedarbības prognozēšanu, atsaucoties uz kofeīnu.

3. Parkinsona slimība

3.1. Epidemioloģiskie un klīniskie pētījumi

Parkinsona slimība (PD) ir viena no visbiežāk sastopamajām neirodeģeneratīvajām slimībām, ko raksturo dopamīnerģisko neironu zudums melnajā substantijā un nepareizi salocītu sinukleīna proteīnu agregātu uzkrāšanās Lūija ķermeņos.

Galvenie PDare bradikinēzijas vai akinēzijas simptomi ar miera trīci, stājas nestabilitāti vai stingrību. Turklāt pacientiem, kas cieš no PD, ir plašs nemotorisku simptomu klāsts, kas atšķiras agrīnā un vēlīnā stadijā, piemēram, aizcietējums un demence. Neskatoties uz nezināmo PD etioloģiju, ir aprakstīti daudzi riska faktori, piemēram, vecums, vīriešu dzimums, vides faktori, zarnu iekaisums un ģenētika [53,54].

Papildus zināmajiem riska faktoriem tiek apspriests, ka uzturs var būt saistīts ar paaugstinātu (piena produkti) vai samazinātu (fitoķīmisko vielu, Omega-3 taukskābes, tēja) risku vai progresēšanu PD [55]. Vairāki epidemioloģiskie pētījumi jau varētu parādīt apgrieztu saistību starp kafijas dzeršanu un PD un tādējādi liecina par saistību ar kofeīnu un attiecīgi metilksantīniem kā A2A receptoru antagonistiem [56–58].

Jaunākie pētījumi ir apstiprinājuši šo saistību (pārskatu skatiet 3. tabulā). Bakši et al. atklāja ievērojami mazāku kofeīna uzņemšanu, ko noteica ar anketas palīdzību, idiopātiskiem PD pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu no Harvardas biomarķieru pētījuma kohortas ar 369 PD gadījumiem un 197 veselām kontrolēm [59]. Pētījumā, ko veica Fujimaki et al., autori pētīja serumu no 108 pacientiem ar PD, izmantojot šķidruma hromatogrāfijas-masas spektrometriju (LC-MS), salīdzinot ar 31 vecuma veselu kontroles dalībnieku, un konstatēja, ka serumā ir ievērojami pazemināts ne tikai kofeīna līmenis, bet arī tā pakārtotie produkti, piemēram, teofilīns, teobromīns un paraksantīns [60].

Crottyet al. uzrādīja līdzīgus rezultātus nesenā metabolomikas pētījumā, kas parādīja ievērojami zemāku kofeīna un tā sadalīšanās produktu, piemēram, paraksantīna un teofilīna (57%, 56% zemāka) koncentrāciju plazmā un cerebrospinālajā šķidrumā (zemāka par 71%) PD pacientiem, salīdzinot ar kontroles grupu, mērot ar LC- MS.

LRRK2 mutācijas, ar leicīnu bagātā atkārtotas kināzes 2 gēna mutācijas (pazīstama ar paaugstinātu sporādiskas PD risku) nesēju, apakšgrupu analīze atklāja vēl lielāku kofeīna līmeņa pazemināšanos plazmā par 76% PD LRRK2 mutāciju nesējiem, salīdzinot. veseliem LRRK2 nesējiem [62].

Ohmichi et al. konstatēja līdzīgus rezultātus metilksantīna analogam teofilīnam un apstiprināja ievērojami zemāku plazmas koncentrāciju pacientiem ar PD, salīdzinot ar vecuma kontroles grupu [63].

Hong et al. nesenā metaanalīzē, kurā kopumā bija iekļauti 13 pētījumi, atklājās, ka veseliem indivīdiem kofeīna patēriņš ievērojami samazina PD specifisku simptomu attīstības risku (HR=0.797, 95% TI: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15,41%, 9/13 pētījumi). Turklāt tika konstatēts ievērojams PD progresēšanas palēninājums agrīnas stadijas PD indivīdiem ar lielāku kofeīna patēriņu (HR=0.834, 95% TI=0.707–0.984,p=0.03). , I2: ~39,7%, 4/13 pētījumi) [64].

Vēl viens interesants nesen veikts pētījums, ko veica Maclagan et al., izmantoja skaitļošanas pieeju, lai ierindotu 620 zāles ar spēju inhibēt -sinukleīna agregāciju.

Viņi pārbaudīja saistību starp 15 populārākajām zālēm gadījumu kontroles validācijas pētījumā, izmantojot veselības administratīvās datu bāzes. Viņu loģistikas regresijas modeļi atklāja, ka pacienti, kas pakļauti metilksantīniem, īpaši sintētiskajam pentoksifilīnam (PTX) un dabiski sastopamajam teofilīnam, bija saistīti ar samazinātu PD rašanās iespējamību.

Turklāt ilgāks PTX ievadīšanas ilgums atklāja tendenci uz devas-atbildi [65]. Viens modificēts metilksantīns, istradefilīns (ISD), ir izmantots, lai samazinātu ikdienas "izslēgšanas epizodes" - stāvokli, kurā simptomi atkārtojas, kad L-DOPA iedarbība vājina PD. ISD vispirms apstiprināja Japānā 2013. gada maijā un FDA apstiprināja ASV — 2019. gadā [66].

Metaanalīze, kas ietver sešus pētījumus, atklāja, ka ārstēšana ar ISD 40 mg dienā samazināja "izslēgšanas epizožu" ilgumu un uzlaboja PD pacientu motoriskos simptomus. Līdzīgu efektu var konstatēt 20 mg dienā. ISD ārstēšana neatklāja būtisku ietekmi uz nelabvēlīgu ietekmi. Rezumējot, metaanalīze parādīja, ka ISD 20 mg un 40 mg uzlaboja vienoto Parkinsona slimības reitinga skalu III (UPDRS) [67].

3.2. Dzīvnieku pētījumi/molekulārie ceļi

Vecāki pētījumi jau ir pierādījuši kofeīna neiroprotektīvo iedarbību PDmouse modeļos [68]. Saskaņā ar šiem iepriekšējiem iepriecinošajiem rezultātiem Luan et al. parādīja, ka hroniska kofeīna terapija samazināja intrastriatāli injicēto cilvēka A53T-sinukleīna fibrilu iedarbību pelēm [69]. Kofeīns tika ievadīts septiņas dienas pirms injekcijas un tika lietots 120 dienas koncentrācijā ~0,4–2 mg/l.

Viņi konstatēja, ka ar kofeīnu ārstēto peļu striatumā ir ievērojami samazināta -sinukleīna iekļaušana. Turklāt ievērojami samazinājās apoptoze, mikroglia aktivācija un astroglioze [69].

Līdzīgā pētījumā tika izmantotas 52 žurkas ar kontroles grupu, PD modeļa grupu, kas tika izveidota, injicējot 1,5 mg/kg rotenonu intraperitoneāli (ip) 45 dienas, un divas kofeīna grupas. Viena no kofeīna grupām 45 dienas tika injicēta ar 30 mg/kg kofeīna ip papildus ievadītajam adrotenonam, bet otra grupa tika ārstēta ar kofeīnu pēc PD indukcijas caur rotenonu.

Pētījumā atklājās, ka intoksikēto žurku vienlaicīga un pēcapstrāde ar kofeīnu uzlaboja rotenona izraisīto motorisko simptomu disfunkciju, atjaunojot dopamīna līmeni smadzeņu vidusdaļā un striatumā. Turklāt kofeīns uzlaboja antioksidanta iedarbību, samazinot rotenona izraisīto lipīdu peroksidāciju un superoksidīdismutāzes aktivitāti striatumā un smadzeņu vidusdaļā.

Turklāt dati atklāja reducētārotenona izraisītu TNF aktivitāti kofeīna grupās, kas liecina par kofeīna pretiekaisuma iedarbību. Kofeīna aizsardzība un apstrāde atjaunoja atklātā lauka testa parametrus, priekškāju pakarināšanas testu un vilces testu līdz gandrīz kontroles grupas vērtībām.

Histopatoloģiskā izmeklēšana atklāja neironu deģenerāciju un Lūija ķermeņu klātbūtni terotenona izraisītā PD grupā, kas tika novērsta abās kofeīna grupās ar izteiktāku efektu ar kofeīnu aizsargātajā grupā [70]. Pardo et al. citā pētījumā ar dzīvniekiem pierādīja, ka dabiski sastopamais metilksantīna teofilīns var mainīt motoriskos simptomus žurkām.

Šajā pētījumā teofilīns apvērsa kustību, katalepsiju un trīce žokļu kustību (līdzinās parkinsonisma trīcei), ko izraisīja pimozīds, D2 dopamīna antagonists [71].

Noslēgumā jāsaka, ka šie pētījumi liecina par saikni starp kofeīnu un citiem metilksantīniem, kas darbojas kā A2A receptoru antagonisti, ar samazinātu PD risku un progresēšanas modifikāciju, norādot, ka jauni adenozīna receptoru ligandi varētu būt iedrošinoši mērķi PD ārstēšanā. Rohilla et al. pētījumā tika analizēti nesen sintezēti ksantīna atvasinājumi kā selektīvi AR antagonisti.

Pretparkinsonisma efekta novērtējums pētījumā tika veikts, izraisot katatoniju žurkām ar perfenazīnu. Lielākā daļa ksantīnu ievērojami pazemināja katatonisko rādītāju salīdzinājumā ar kontroli.

Spēcīgākā pretparkinsonisma iedarbība tika konstatēta metilksantīnam RB-531 (8-[3-(3-Hlorpropoxy)]-1,3-dipropil{{ 6}}metilksantīns), kas uzrāda līdzīgu atbildes reakciju kā standarta ārstēšanas L-DOPA [72]. Iepriekš minētie pētījumi un to rezultāti ir apkopoti 2. attēlā un 4. tabulā.

4. Multiplā skleroze

4.1. Epidemioloģiskie un klīniskie pētījumi

Multiplā skleroze (MS) ir centrālās nervu sistēmas (CNS) autoimūna slimība, kurā imūnsistēma iznīcina mielīna apvalku, kas pārklāj nervu šķiedras.

Tādējādi tiek bojāta saziņa starp CNS un perifēro nervu sistēmu (PNS), kā rezultātā rodas potenciāli invalidizējoša neiroloģiska slimība. MS cēlonis nav skaidrs, tomēr epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka zems D vitamīna līmenis serumā, smēķēšana un Epšteina-Barra vīrusa infekcijas ietekmē slimības attīstību [73,74].

Atšķirībā no PD vai AD, nesen veikts pētījums no Lu et al. neatklāja nekādu saistību starp kafijas patēriņu un MS risku [75] (sk. 5. tabulu). 5. tabula. Jaunāko klīnisko pētījumu kopsavilkums, kas pēta saistību starp metilksantīniem un multiplo sklerozi (MS). n: izlases lielums.

For more information:1950477648nn@gmail.com