Metilksantīni un neirodeģeneratīvās slimības: 1. daļa atjauninājums

Abstract:

Metilksantīni (MTX) ir no purīna iegūti ksantīna atvasinājumi. Tā kā dabiski sastopamie metilksantīni, piemēram, kofeīns, teofilīns vai teobromīns, tiek plaši patērēti pārtikā, vairāki sintētiskie, bet arī nesintētiskie metilksantīni tiek izmantoti kā farmaceitiskie līdzekļi, jo īpaši elpceļu sašaurināšanās gadījumos. Papildus vispāratzītajai bronhoprotektīvajai iedarbībai metilksantīniem ir arī pretiekaisuma un antioksidatīvas īpašības, tie veicina lipīdu homeostāzes izmaiņas un tiem piemīt neiroprotektīva iedarbība.

Pastiprinoties iedzīvotāju novecošanai, arvien vairāk cilvēku sāk pievērst uzmanību tam, kā aizsargāt savu veselību. Starp tiem ir pierādīts, ka antioksidanti ir efektīvs veids, kā palīdzēt cilvēkiem palēnināt novecošanās procesu un uzlabot atmiņu.

Antioksidanti attiecas uz vielām, kas var pretoties brīvo radikāļu oksidācijai organismā. Brīvie radikāļi ir ļoti aktīvas ķīmiskās molekulas, ko rada vielmaiņa organismā vai ārējie vides faktori. Kad brīvie radikāļi uzkrājas zināmā mērā, tie uzbruks ķermeņa šūnām un radīs bojājumus ķermeņa aizsargfunkcijās, kas arī ir viens no galvenajiem cilvēka novecošanas cēloņiem. Antioksidanti var neitralizēt un noņemt brīvos radikāļus, tādējādi palēninot šūnu bojājumu pakāpi.

Daži pētījumi liecina, ka antioksidanti var arī uzlabot cilvēku atmiņu. Atmiņa ir smadzeņu spēja apstrādāt un uzglabāt informāciju. Līdz ar vecumu un fiziskā stāvokļa izmaiņām atmiņa pakāpeniski pasliktināsies. Tomēr ir pierādīts, ka dažādi antioksidanti, piemēram, C vitamīns, E vitamīns, flavonoīdi u.c., aizsargā un uzlabo smadzeņu darbību. Šīs vielas var veicināt smadzeņu šūnu augšanu un attīstību, samazināt smadzeņu šūnu bojājuma pakāpi un stiprināt saikni starp smadzeņu šūnām. Turklāt antioksidanti var palīdzēt saglabāt neironu šūnu membrānu integritāti, tādējādi uzlabojot domāšanu un kognitīvās spējas.

Īsāk sakot, antioksidanti ir veids, kā uzlabot cilvēku veselību un atmiņu. Ar pareizu uzturu un dzīvesveida izmaiņām mēs varam uzņemt vairāk antioksidantu, tādējādi stiprinot organisma aizsargspējas un saglabājot lielisku veselības un atmiņas stāvokli. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tai ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidatīvās un iekaisuma reakcijas smadzenēs, tādējādi aizsargājot cilvēka veselību. nervu sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīklu savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Zināmi molekulārie mehānismi ietver adenozinerceptoru antagonismu, fosfodiesterāzes inhibīciju, ietekmi uz holīnerģisko sistēmu, Wnt signalizāciju, histona dezacetilāzes aktivāciju un gēnu regulēšanu.

Ietekmējot vairākus ceļus, kas saistīti ar neirodeģeneratīvām slimībām, izmantojot dažādus pleiotropiskos mehānismus un ņemot vērā tās mērenās blakusparādības, metilksantīnu uzņemšana ir interesanta pieeja neirodeģenerācijas apkarošanai. Īpaši pēdējos gados ir plaši pētīta metilksantīnu ietekme uz neirodeģeneratīvām slimībām un ir noskaidroti vairāki jauni aspekti.

Šajā pārskatā mēs apkopojam konstatējumus par metilksantīniem saistībā ar Alcheimera slimību, Parkinsona slimību un multiplo sklerozi kopš 2017. gada, koncentrējoties uz epidemioloģiskiem un klīniskiem pētījumiem un pievēršoties pamatā esošajiem molekulārajiem mehānismiem šūnu kultūru eksperimentos un pētījumos ar dzīvniekiem, lai novērtētu metilksantīnu neiroprotektīvo potenciālu šajās šūnās. slimības.

Atslēgvārdi: metilksantīni; kofeīns; teobromīns; teofilīns; pentoksifilīns; propentofilīns; istradefilīns; Alcheimera slimība; Parkinsona slimība; Multiplā skleroze.

1. Ievads

Šajā pārskatā ir apkopoti jaunākie atklājumi par saistību starp metilksantīniem un neirodeģeneratīvām slimībām, īpaši Alcheimera slimību (AD), Parkinsona slimību (PD) un multiplo sklerozi (MS).

Šiem daudzfaktoru traucējumiem ir vairākas kopīgas histopatoloģiskas pazīmes un mehānismi, piemēram, neironu šūnu zudums, kas saistīts ar togliozi, nepareiza olbaltumvielu salocīšana un uzkrāšanās, oksidatīvais stress un neiroiekaisumi.

AD gadījumā slimības progresēšana ir cieši saistīta ar A peptīdu veidošanos un agregāciju, kas saistīta ar patoloģiskiem ekstracelulāriem un intracelulāriem pavedienu nogulsnēm, hiperfosforilētiem tau proteīniem, neiroiekaisumiem un sinaptiskiem zudumiem.

PD raksturo dopamīnerģiska neirodeģenerācija un -sinukleīna uzkrāšanās Levija ķermeņos. Kas attiecas uz MS, slimības uzmanības centrā ir neiroiekaisuma procesi, kas izraisa neironu demielinizāciju.

Ir veikti daudzi pētījumi, lai risinātu jautājumu par to, vai ksantīna atvasinājumiem, piemēram, kofeīnam un teobromīnam, ir labvēlīgas īpašības attiecībā uz raksturīgajām histopatoloģiskām izmaiņām, kas rodas iepriekšminēto slimību un kognitīvās pasliktināšanās gadījumā.

Lai gan klīnisko pētījumu rezultāti, īpaši attiecībā uz AD, bija neviendabīgi [1], tika identificēti daži mehānismi, kas parāda, kā metilēti ksantīna atvasinājumi var aizsargāt pret neironu bojājumiem.

Parasti fizioloģiskās koncentrācijās, ko iegūst, piemēram, patērējot kafiju vai uzņemot metilksantīnu saturošus dzērienus, metilksantīni darbojas kā adenozīna receptoru (AR), histona dezacetilāzes aktivatora vai antioksidanta antagonisti.

Ietekmējot šos ceļus, ksantīna atvasinājumi var modulēt molekulāros mehānismus, kas saistīti ar neirodeģeneratīvām slimībām, piemēram, nepareizi salocītu proteīnu uzkrāšanos, oksidatīvo stresu un neiroiekaisumiem. Interesanti, ka jo īpaši adenozinerceptoru antagonistu labvēlīgā loma neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā pēdējos gados ir kļuvusi arvien skaidrāka [2–5].

Suprafizioloģiskās koncentrācijās, kuras var sasniegt, piemēram, uzņemot metilksantīnus kā farmaceitiskus līdzekļus, tiek ziņots par papildu mehānismiem, piemēram, fosfodiesterāzes un augstas afinitātes ATP atkarīgo ciklisko nukleotīdu transportētāju inhibīciju, kas arī veicina metilksantīnu neiroprotektīvās īpašības [6].

Papildus iepriekšminētajām ksantīna atvasinājumu īpašībām pēdējos gados tika ierosināti vai izslēgti citi mehānismi, un tie ir sīkāk apkopoti turpmāk kopā ar jauniem klīniskiem pētījumiem, kas risina šīs problēmas (skatīt arī attēlus un tabulas).

2. Alcheimera slimība

2.1. Epidemioloģiskie un klīniskie pētījumi

Pēdējo četru gadu laikā tika publicēti vairāki jauni klīniskie un epidemioloģiskie pētījumi, kuros pētīta kofeīna vai citu metilksantīnu ietekme uz kognitīvo darbību saistībā ar AD, skatīt 1.

Jee Wook Kim un kolēģi analizēja saistību starp mūža kafijas uzņemšanu un AD biomarķieriem cilvēka smadzenēs, izmantojot neiroattēlveidošanas metodes, piemēram, pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), magnētiskās rezonanses attēlveidošanas skenēšanu un klīnisko novērtējumu. Pētījumā tika iekļauti 411 dalībnieki ar iekļaušanas kritēriju pacientiem, kuri jau cieš no viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI), bet bez demences diagnozes.

Pētījuma dalībnieki tika iedalīti lielos un zemos/nepatērējošos kafijas patērētājos: 269 dalībnieki, kas patērē bez kafijas vai<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Papildus kafijas uzņemšanas saistībai ar samazinātu amiloīda nogulsnēšanos netika atklāta korelācija starp kafijas uzņemšanu un ar AD saistītu glikozes hipometabolismu, atrofiju vai garozas biezumu, kā arī smadzeņu baltās vielas hiperintensitāti [7]. Šis pētījums atbilst vecākiem rezultātiem, kas iegūti, izmantojot transgēnās vielas. peles modeļi vai dzīvnieki, kas atklāj samazinātu A koncentrāciju [8,9].

Interesanti, ka šis pētījums arī atklāja, ka efekts bija izteiktāks ilgstoši kafijas dzērājiem, kas liecina, ka lielāka kafijas daudzuma pozitīvā ietekme pret A patoloģiju ir saistīta ar vairāk hroniskām sekām, kas ir saistītas ar regulāru ilgstošu iedarbību, nevis īslaicīgu kofeīna iedarbību. Šie rezultāti varētu palīdzēt izskaidrot, kāpēc daži iepriekšējie pētījumi, kuros piedalījās dalībnieki ar īsāku kofeīna iedarbību, uzrādīja vāju vai vispār nekādu kofeīna korelāciju ar kognitīvo spēju pavājināšanos vai amiloīda slodzi, uzsverot, ka ne tikai kofeīna koncentrācijai, bet arī iedarbības ilgumam ir izšķiroša nozīme labvēlīgajā iedarbībā. metilksantīni AD.

Šajā kontekstā ir jāpamana jauna metaanalīze astoņiem novērošanas perspektīvajiem pētījumiem no Larssona un Orsini. Autori nekonstatēja statistiski nozīmīgu saistību starp kafijas patēriņu un demences risku. Demences 95% ticamības intervāls vienai kafijas tasei dienā bija 0,92, divas tases dienā 0,90, trīs tases dienā0,93, četras tases dienā. 1.01, un piecas tases/dienā 1.11.

Saskaņā ar autoru teikto, jāpiemin, ka īpaši ilgākā laika posmā kafijas patēriņš var atšķirties un to ir grūti precīzi novērtēt. Turklāt netika iekļauti trīs pētījumi, kas parāda kafijas patēriņa ietekmi uz AD risku, jo tajos tika izmantotas dažādas kafijas patēriņa kvantitatīvās kategorijas [10–13].

Vēl viens interesants aspekts ir atklāts nesenajā Iranpour un kolēģu pētījumā, kurā analizēti Nacionālā veselības un uztura pārbaudes pētījuma (NHANES) dati, kuros piedalījās 1440 dalībnieki, kas vecāki par 60 gadiem [14].

Izmantojot dažādus kognitīvos testus, autori ziņoja par vāju pozitīvu saistību starp augstu kofeīna uzņemšanu un kognitīvo funkciju. Svarīgi, ka korelācija bija spēcīgāka starp vīriešiem nekā sievietēm, uzsverot potenciālo nepieciešamību veikt apakšgrupu analīzi, ne tikai apvienojot metaanalīzes pētījumus, lai iegūtu lielas, bet, iespējams, vēl neviendabīgākas kohortas.

Rezumējot, attiecībā uz atkarību no devas korelācija starp kafijas patēriņu un AD risku joprojām ir pretrunīga, un pašlaik uz to nevar atbildēt bez neskaidrības, ja nav veikti turpmāki pētījumi.

2.1.1. Vai pozitīvā ietekme ir kofeīna vai citu kafijā esošo savienojumu dēļ?

Papildus kofeīnam kafija satur vairākus bioloģiskus savienojumus, par kuriem zināms, ka tie ir bioloģiski aktīvi, piemēram, fenilindānus vai molekulas, kas rodas kafijas pupiņu grauzdēšanas laikā [15,16].

Tāpēc ir grūti atbildēt uz jautājumu, vai iespējamās pozitīvās novērotās sekas ir saistītas ar kofeīnu vai citām vielām. Risinot tieši šo svarīgo jautājumu, Xue Dong un kolēģi savā pētījumā analizēja kafijas, kafijas ar kofeīnu, kafijas bezkofeīna un kofeīna uzņemšanas no kafijas saistību ar kognitīvo veiktspēju.

CERAD (konsorcijs Alcheimera slimības reģistra izveidei) tests un DSST (ciparu simbolu aizstāšanas tests) tika veikti ar vairāk nekā 2500 dalībniekiem no NHANES vecumā no 60 gadiem bez AD diagnozes.

Tika ziņots par būtiskām saistībām ar kognitīvo darbību attiecībā uz kafiju, kafiju ar kofeīnu un kafijas kofeīnu, bet ne par kafiju bez kofeīna [17], uzsverot metilksantīna kofeīna svarīgo lomu kafijā.

Tomēr, tā kā vecāki pētījumi varēja uzrādīt arī citu kafijā esošo savienojumu labvēlīgo ietekmi, izņemot kofeīnu, šim rezultātam vajadzētu uzsvērt kofeīna ietekmi, taču neizslēdz, ka arī citas vielas, īpaši kombinācijā ar kofeīnu, varētu veicināt aizsargājošo efektu [18, 19].

2.1.2. Citu metilksantīnu ietekme uz Alcheimera slimību

Papildus kofeīnam ir zināmi arī vairāki citi metilksantīni, kuriem ir potenciāla aizsargājoša iedarbība uz to molekulāro mehānismu. Tomēr ļoti maz ir zināms par to iespējamo aizsardzības funkciju attiecībā uz AD klīniskajos pētījumos vai datiem, kas iegūti no cilvēku paraugiem.

De Leeuw pētīja dažādu uztura biomarķieru saistību ar klīnisko progresēšanu pacientiem ar kognitīvo pasliktināšanos. Tika atklāts, ka teobromīna līmenis ir palielināts pacientu apakšgrupā ar zemāku A 42 līmeni, bet arī augstāku kopējo un fosforilētā tau līmeni. Turklāt tika konstatēts, ka augsts teobromīna līmenis ir saistīts ar kognitīvo funkciju pasliktināšanos pacientiem ar viegliem kognitīviem traucējumiem (MCI) [20].

No pirmā acu uzmetiena šie rezultāti varētu norādīt uz metilksantīnu negatīvo ietekmi uz slimības progresēšanu. Tomēr jāņem vērā, ka kofeīns aknās tiek metabolizēts par teobromīnu.

Ātrāks vai mainīts kofeīna metabolisma ātrums var palielināt teobromīna līmeni, bet samazināts kofeīna līmenis. Ir pierādīts, ka teobromīnam salīdzinājumā ar kofeīnu ir mazāks anti-amiloidogēns potenciāls [21].

Tāpēc palielināta teobromīna saistību ar kognitīvo pasliktināšanos var ietekmēt ātrāka kofeīna noārdīšanās, kā rezultātā samazinās kofeīna līmenis.

Tomēr, tā kā kofeīns šajā rakstā nav pētīts, šis iespējamais skaidrojums ir spekulatīvs. Tomēr saskaņā ar šo argumentāciju nesenajā Mullinsa un kolēģu rakstā tika apspriests, vai genoma mēroga viena nukleotīda polimorfisma (SNP) dati var palīdzēt prognozēt individuālo reakciju uz uztura iejaukšanos.

CYP1A2 gēns, kas kodē citohromu P450 1A2, ir atbildīgs par aptuveni 95% kofeīna metabolizācijas, un ar šo gēnu ir saistīti trīspadsmit SNP. Viens no šiem SNP (rs762551) ietekmē jutību pret kofeīnu un to, cik ātri tas tiek metabolizēts [22].

Diemžēl nav zināms, vai šis SNP ir saistīts ar AD, taču, bez šaubām, šis CYP1A2 gēna SNP, kas ietekmē kofeīna uzņemšanu, varētu izskaidrot klīnisko pētījumu neviendabīgos rezultātus, un tas būtu jāņem vērā turpmākajos klīniskajos pētījumos, jo SNP dati mūsdienās ir ātri un lēti iegādāts.

Tāpēc klīniskajos pētījumos CYP1A2 varianti ir jāuzskata par papildu svarīgu faktoru, kas ļoti ietekmē metilksantīnu farmakokinētiku.

Svarīgi, ka metilksantīnu farmakokinētiku var vēl vairāk ietekmēt dzīvesveids vai uztura paradumi. Piemēram, ir ziņots, ka kofeīna patēriņš kopā ar smēķēšanas atmešanu ir saistīts ar vairāk nekā divas reizes paaugstinātu kofeīna līmeni plazmā, kas pat var izraisīt kofeīna toksicitātes simptomus [23].

Rezumējot, zināšanu trūkums par metilksantīna līmeni plazmā vai dzīvesveida paradumiem, kas ietekmē metilksantīnu farmakokinētiku, kā arī CYP1A2 variantu papildu analīzi, apgrūtina metilksantīnu potenciāla novērtēšanu neirodeģeneratīvas slimības ārstēšanā vai profilaksē, un tas ir jāuzskata par brīdinājums, interpretējot iepriekšējos pētījumus.

Turklāt sintētiskie metilksantīni ir interesanta vielu klase, kas varētu būt piemērota AD ārstēšanai vai profilaksei, jo tie spēj darboties kā fosfodiesterāzes inhibitori.

Nesenā sistemātiskā klīnisko pētījumu, epidemioloģijas un metaanalīžu pārskatā tika ziņots, ka propentofilīns ir vienīgais fosfodiesterāzes inhibitors, kas pabeidzis efektivitātes pārbaudes klīniskos pētījumus, kas liecina par izziņas un demences smaguma uzlabošanos vieglas līdz vidēji smagas AD pacientiem.

Tika konstatēts, ka propentofilīns ir visefektīvākais fosfodiesterāzes inhibitoru ksantīna atvasinājumu inhibitors, inhibējot vairākas fosfodiesterāzes izoformas, īpaši fosfodiesterāzes 2 un 4.

Tāpēc autori ierosina propentofilīna vienlaicīgu ārstēšanu ar fosfodiesterāzes 5 inhibitoru sildenafilu AD profilaksei vai ārstēšanai [6]. Pamatojoties uz šiem datiem, ir jāveic turpmāki klīniskie pētījumi, analizējot šī sintētiskā metilētā ksantīna ietekmi uz AD simptomiem un smagumu.

Jāņem vērā, ka klīniskajiem pētījumiem var būt ierobežojumi, piemēram, nereprezentatīvas izlases populācijas, neskaidrības vai dalībnieku personiskā motivācija pašiem ziņot par kafijas patēriņu. Citi interesanti punkti ir individuālā jutība pret kofeīnu un iepriekš minētā metilksantīnu farmakokinētika.

2.2. Dzīvnieku pētījumi/molekulārie ceļi

Kas attiecas uz kofeīna uzņemšanu, Liang Jin un viņa kolēģu pētījums ar dzīvniekiem liecina, ka ģimenes AD izklaides modelī netika ietekmēta kofeīna caurlaidība zarnās un perorālā uzsūkšanās. Viņi ziņoja, ka kofeīna koncentrācija plazmā, kā arī kopējā smadzeņu iedarbība savvaļas tipa un APP/PS1 pelēm pēc iekšķīgas lietošanas neatšķīrās.

APP/PS1 peles satur cilvēka transgēnus gan APP, kas satur zviedru mutāciju, gan PSEN1, kas satur L166P mutāciju, tādējādi pārstāvot transgēnu peles modeli, kas pārproducē A un ko bieži izmanto, lai pētītu AD neiropatoloģiskos mehānismus, kā arī zāļu terapeitisko iedarbību uz AD. 26].

Saskaņā ar to autori iepriekšējā pētījumā pierādīja, ka zarnu un aknu Cyp1a2 daudzums APP/PS1 pelēm neatšķīrās salīdzinājumā ar savvaļas tipa pelēm [27]. Šie dati liecina, ka kofeīns ir potenciāla AD terapija, jo tā uzņemšana nav traucēta stacionāra pacientiem, kuri cieš no šīs neirodeģeneratīvās slimības.

Citā pētījumā ar dzīvniekiem, ko veica Zappettini un kolēģi, tika izmantots AD līdzīgas Tau patoloģijas peles modelis (THY-Tau22 transgēnās peles), lai izpētītu agrīnas kofeīna iedarbības ilgtermiņa sekas grūtniecības laikā.

Viņu atklājumi liecina, ka ar Tau patoloģiju saistītās patoloģiskās iezīmes agrāk parādās kofeīna iedarbībai pakļautu peļu pēcnācējiem, un tāpēc kofeīna iedarbība grūtniecības laikā liecina par agrīnas AD līdzīgas patoloģijas riska faktoru [28].

Papildus kofeīnam pētījumos ar dzīvniekiem tika analizēta arī tā metabolīta teobromīna neiroprotektīvā iedarbība. Yoneda un kolēģi ziņoja, ka perorāli ievadīts teobromīns (0,05% 30 dienas) ir nosakāms savvaļas tipa peļu plazmā un smadzeņu garozā. (Šeit izmantotais peles celms bija C57BL/6NCr peles, šo peļu nomenklatūra ir saistīta tikai ar to izcelsmi, jo pēc apakšcelma C57BL/6 izveidošanas TheJackson Laboratory apakšlīnijas C57BL/6N un C57BL/6J tika atdalītas un Cr apzīmē Charles River. jo šis uzņēmums ieguva savas vaislas kolonijas 1974. gadā [29]).

Tas var darboties kā fosfodiesterāzes inhibitors smadzenēs un uzlabot cAMP/CREB/BDNF ceļus tādā veidā, kas atbalsta šūnu izdzīvošanu un neironu funkcijas. Turklāt peles, kas barotas ar teobromīnu, uzrādīja labākus rezultātus trīs sviru motorikas mācīšanās uzdevumā [30]. Šie atklājumi liecina par kakao produktu labvēlīgo ietekmi uz mācīšanos un atmiņu.

Adenozīna A2 receptoru (A2AR) antagonista istradefilīna gadījumā, farmaceitiskā viela, kas Japānā ir apstiprināta PD ārstēšanai (sīkāku informāciju skatīt vēlāk), Orr un viņa kolēģu veiktais pētījums ar dzīvniekiem pētīja šī reaģenta spēju uzlabot kognitīvās funkcijas novecojošām pelēm. ar AD līdzīgu amiloīda aplikuma patoloģiju.

Autori ziņoja par palielinātu telpisko atmiņu un pieradumu APP transgēnām pelēm, kuras tika ārstētas ar nelielām istradefilīna devām (mazākas vai vienādas ar 10 mg/kg/dienā), un uzsvēra šī adenozīna receptoru antagonista kā potenciālas terapeitiskas pieejas AD vai citu neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanai nozīmi. neskaitot PD [31].

Šajā kontekstā nesen Franko un kolēģu veiktais in vitro pētījums liecina, ka A2AR antagonisti ietekmē N-metil-D-aspartāta jonotropo glutamāta receptoru (NMDAR) darbību, jo A2AR aktivācija izraisa augstāku NMDAR funkcionalitāti neironos [32].

Pēdējos gados tika veikti vairāki eksperimentāli pētījumi, lai noskaidrotu molekulāros mehānismus, kas ir pamatā novērotajai metilksantīnu, piemēram, kofeīna, labvēlīgajai iedarbībai AD.

Gastaldo un kolēģi savā pētījumā pārbaudīja, vai pārtikas sastāvdaļas (citu starpā kofeīns) var ietekmēt A peptīdu agregāciju AD, izmantojot netiešu, membrānas mediētu ceļu, jo ir zināms, ka membrānām ir izšķiroša loma peptīdu agregācijas sākumposmā.

Autori izmantoja sintētiskas smadzeņu membrānas, lai analizētu kofeīna ietekmi uz agregātu izmēru un tilpuma daļu, kas sastāv no membrānas aktīvā fragmenta A 25-35 šķērsloksnēm.

Tika ziņots, ka kofeīns spontāni sadalās membrānās molekulārās dinamikas simulācijas pirmajās 150 ns, un tika konstatēts, ka tas galvenokārt atrodas membrānu galvas un astes saskarnē, un daži arī īslaicīgi hidrofobajā kodolā. A 25-35 peptīdi tika atrasti, izmantojot mikroskopiju, veidojot izteiktas amiloīda fibrillas, kas atrodas membrānu augšpusē kofeīna klātbūtnē.

Turklāt, izmantojot rentgenstaru difrakciju, viņi atklāja, ka kofeīns izraisa membrānas sabiezēšanu un membrānas plūstamības samazināšanos, kā arī A 25-35 peptīdu un lokālās membrānas izliekuma palielināšanos, ko, iespējams, izraisa ekstracelulāro A agregātu veidošanās un fibrils. Turklāt viņi savos UV redzamās spektroskopijas pētījumos, izmantojot tioflavīnu T, konstatēja, ka pēc kofeīna pievienošanas lokšņu fluorescējošais signāls ir ievērojami palielinājies pie 420 nm [33].

Līdzīgi rezultāti attiecībā uz kofeīna ietekmi uz membrānām tika iegūti vienā no autoru iepriekšējiem pētījumiem [34]. Attiecībā uz kofeīnu un A peptīdiem Gupta un kolēģi ziņoja par A {{2 savstarpējo struktūru dezorganizāciju molekulārās dinamikas simulāciju rezultātā. }} fibrilīna kofeīna klātbūtne. Šis destabilizējošais efekts var vēl vairāk kavēt agregātu veidošanos [35].

Attiecībā uz A homeostāzi Janitschke un kolēģi pētīja metilksantīnu kofeīna, teobromīna, teofilīna, pentoksifilīna un propentofilīna ietekmi uz cilvēka neiroblastomas šūnām.

Viņi secināja, ka analizētie ksantīna atvasinājumi samazina A līmeni, izmantojot pleiotropos mehānismus, novirzot amiloido prekursoru proteīna apstrādi no amiloidogēnā uz ne-amiloidogēno ceļu, ietekmējot olbaltumvielu stabilitāti un gēnu ekspresiju, kā arī tieši ietekmējot iesaistītās sekrēcijas.

Turklāt šie metilksantīni samazina oksidatīvo stresu, holesterīna līmeni un A 1-42 agregāciju SH-SY5Y neiroblastomas šūnās [21]. Vēl viens ceļš, pa kuru kofeīns var veicināt tā farmakoloģisko aktivitāti, ir holīnerģiskā sistēma.

Šajā kontekstā Fabiani un kolēģi izmantoja viena kanāla ierakstus un fluorescējošus mērījumus, lai pārbaudītu kofeīna ietekmi uz nikotīnacetilholīna receptoru (AChR).

Viņu rezultāti liecina, ka kofeīns darbojas kā daļējs agonists un jonu kanālu bloķētājs neironu 7 un muskuļu nikotīna receptoriem (AChR) dažādās koncentrācijās, un liecina, ka šis metilksantīns ir daudzmērķu zāles AD ārstēšanai [36].

Interesanti, ka Kumar un kolēģi pārbaudīja vairāk nekā 600 dabiskas izcelsmes molekulas, lai noteiktu to spēju modulēt acetilholīna metabolismu. Viņi atklāja, ka kofeīnam ir salīdzināms AChE inhibīcijas potenciāls ar donepezilu, ko parasti lieto vieglas vai vidēji smagas demences ārstēšanai.

Turklāt kofeīns neuzrāda neirotoksicitāti primārajos (E18) hipokampu neironos, bet ievērojami uzlabo neironu izdzīvošanu un aizsargā no neirodeģenerācijas [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com