Endokannabinoīdu sistēmas neiroprotektīva un imūnmodulējoša darbība neiroiekaisuma gadījumā, 1. daļa

Kopsavilkums: Endokanabinoīdi (eCB) ir uz lipīdiem balstīti retrogrādi ziņotāji ar relatīvi īsu pussabrukšanas periodu, kas tiek ražoti endogēni un, saistoties ar primārajiem kanabinoīdu receptoriem CB1/2, veicina vairākus starpšūnu komunikācijas mehānismus organismā.

Starp lipīdiem un atmiņu pastāv cieša saikne. Lipīdi ir neaizstājama uzturviela cilvēka organismā, un tiem ir ļoti svarīga loma normālu cilvēka ķermeņa fizioloģisko funkciju uzturēšanā. Turklāt lipīdi nav atdalāmi no organisma izturības pret slimībām un veselības uzturēšanas.

Pētījumi liecina, ka, ja cilvēka ķermenis patērē atbilstošu daudzumu augstas kvalitātes lipīdu, tas palīdzēs veicināt normālu smadzeņu attīstību un darbību, tādējādi uzlabojot cilvēku atmiņu. Tāpēc daudzi studenti un profesionāļi atmiņas uzlabošanai izvēlēsies ēst vairāk lipīdu saturošu pārtiku, piemēram, zivis, riekstus, olīveļļu u.c.

Turklāt lipīdi var ietekmēt arī cilvēku garastāvokli un garīgo stāvokli. Zema tauku satura diēta vai pārāk maza lipīdu uzņemšana var radīt fizisku diskomfortu, tostarp nogurumu, depresiju utt., kas ietekmēs arī cilvēku mācīšanās un darba efektivitāti.

Tomēr ir vērts atzīmēt, ka pārmērīga lipīdu uzņemšana var izraisīt arī negatīvas sekas. Diēta ar augstu tauku saturu ne tikai izraisīs patoloģisku vielmaiņu cilvēka organismā un izraisīs aptaukošanos, bet arī palielinās sirds slimību, insultu un citu slimību risku. Tāpēc ikdienā mums vajadzētu pievērst uzmanību mērenai taukus saturošu pārtikas produktu uzņemšanai un uzturēt veselīgas ķermeņa formas.

Kopumā lipīdi ir neaizstājamas uzturvielas mūsu dzīvē, tiem ir svarīga loma cilvēku veselības aizsardzībā, un tie ir cieši saistīti ar cilvēka atmiņu. Mums ir atbilstoši jāuzņem lipīdi, lai uzlabotu fizisko sagatavotību un veicinātu mācīšanās un darba efektivitāti. Tajā pašā laikā mums vajadzētu pievērst uzmanību arī uztura līdzsvaram, lai izvairītos no pārmērīgas uzņemšanas, kas izraisa fizisku diskomfortu un slimības. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa. Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo tas ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību dažādos veidos.

Noklikšķiniet uz Zināt veidus, kā uzlabot atmiņu

Endokanabinoīdu signāli ir saistīti ar smadzeņu attīstību, atmiņas veidošanos, mācīšanos, garastāvokli, trauksmi, depresiju, barošanas uzvedību, atsāpināšanu un narkotiku atkarību.

Tagad ir atzīts, ka endokannabinoīdu sistēma ir starpnieks ne tikai neironu komunikācijās, bet arī regulē šķērsrunu starp neironiem, glia un imūnās šūnām, un tādējādi tā ir svarīgs spēlētājs neiroimūnās saskarnes ietvaros.

To radniecīgo vielu ražošana notiek kopā ar primāro endokanabinoīdu, N-aciletanolamīnu (NAE) ģenerēšanu, kas kopā ar N-jebkuriem neirotransmiteriem, lipoaminoskābēm un primārajiem taukskābju amīdiem veido paplašinātas endokanabinoīdu/endovaniloīdu signālu sistēmas.

Lielākā daļa no šiem savienojumiem nesaistās ar CB1/2, bet signalizē pa vairākiem citiem ceļiem, kas ietver pārejošu receptoru potenciālu katjonu kanālu apakšgrupas V loceklis 1 (TRPV1), peroksisomu proliferatora aktivētu receptoru (PPAR)- un nekanabinoīdu G-proteīnu savienotus receptorus. (GPR), lai mediētu pretiekaisuma, imūnmodulējošas un neiroprotektīvas darbības.

Kanabinoīdu savienojumu veidošanos in vivo izraisa fizioloģiski un patoloģiski stimuli, un, īpaši smadzenēs, tas ir starpnieks sinaptiskā spēka, neiroaizsardzības un neiroiekaisuma izzušanas smalkajā regulēšanā.

Šeit mēs apskatām endokanabinoīdu sistēmas lomu iekšējos neiroprotektīvajos mehānismos un tās terapeitisko potenciālu neiroiekaisuma un ar to saistītās sinaptopātijas ārstēšanā.

Atslēgvārdi: endokanabinoīdi; N-aciletanolamīni; neiroiekaisums; glutamāta izraisīta eksitotoksicitāte; neirodeģeneratīvas slimības; sinaptiskā plastiskums.

1. Svarīgākie

• Retrogrāda endokanabinoīdu signalizācija nodrošina mehānismu, ar kura palīdzību neironi var ātri regulēt savu sinaptisko ievadu stiprumu.

• Postsinaptisko neirotransmiteru receptoru stimulēšana un ilgstoša Ca{0}} pieplūde ir spēcīgs endokanabinoīdu (eCB) un to radniecīgo vielu ražošanas izraisītājs.

• Neiro iekaisums un endokanabinoīdu signālu izmaiņas ir saistīti ar vairākiem neiroloģiskiem traucējumiem.

• No aktivitātes atkarīgā glutamāta un eCB plūsma no sinapsēm kontrolē mikroglialatrakciju un pro-iekaisuma un izdzīvošanas faktoru sekrēciju, kā arī nosaka sinapses stabilitāti iekaisuma un eksitotoksicitātes apstākļos.

• eCB degradācijas farmakoloģiskā inhibīcija primāri ietekmē ievainotās vietas, kur šie mediatori tiek aktīvi ražoti de novo.

• Endokanabinoīdu sistēma ir starpnieks komunikācijai trīspusējās sinapsēs, kas veicina neiroiekaisuma attīstību un atrisināšanu.

2. Ievads

Neiroiekaisums tiek plaši uzskatīts par centrālās nervu sistēmas (CNS) iekaisumu, kas ietver smadzenes un muguras smadzenes. Iekaisuma procesu virza pro-iekaisuma mediatoru, piemēram, citokīnu, prostaglandīnu, un reaktīvo skābekļa un slāpekļa sugu izdalīšanās no aktivētām endotēlija un glia šūnām ar sekojošu perifēro iekaisuma šūnu infiltrāciju CNS.

Rezultātā neiroiekaisums var izraisīt tūsku, audu bojājumus un neironu funkciju zudumu, kā arī paātrina un izraisa kognitīvus traucējumus un neirodeģeneratīvas slimības. Biežākie hroniskā neiroiekaisuma izraisītāji ir toksiski metabolīti, kaitīgi pašproteīni autoimunitātes laikā, novecošanās, bakteriālas un vīrusu infekcijas, kā arī traumatiskas smadzeņu un muguras smadzeņu traumas.

Spēlē endokanabinoīdu sistēma (ECS), kas sastāv no kanabinoīdu receptoriem CB1 un CB2, to galvenajiem endogēnajiem ligandiem 2-arahidonilglicerīna (2-AG) un arahidonoiletanolamīda (AEA vai anandamīda) un to sintezējošiem un degradējošiem enzīmiem. izšķiroša loma iekšējā reakcijā uz neiroiekaisumiem, smadzeņu traumām un neirodeģeneratīvām slimībām [1–3].

Šī sistēma tagad tiek paplašināta ar ligandiem, kas neuzrāda afinitāti pret CB1/2, bet uzrāda kanabimimētisku aktivitāti un var modulēt trueeCB darbības.

N-aciletaolamīni, kas ģenerēti kā AEA radniecīgas vielas kopā ar lipoaminoskābēm un neirotransmiteru acilkonjugātiem, iedarbojas uz dažādiem receptoriem, piemēram, peroksisomu proliferatora aktivēto receptoru (PPAR)- [4], pārejošu receptoru potenciālu katjonu kanālu apakšģimenes V loceklis 1 (TRPV1) un nekanabinoīdu G-proteīnu saistītie receptori (GPR).

Šie savienojumi, kā arī patiesie eCB, to molekulārie mērķi, kopējā mijiedarbība un vielmaiņa ietver endokanabinoidomu, kam ir liela nozīme homeostatiskā reakcijā uz kaitīgiem endogēniem un eksogēniem stimuliem.

Vairāku mērķu un ceļu esamība ligandu sintēzei un degradācijai endokanabinoidomā ļauj kompleksi skenēt šūnu stāvokļus un ļauj precīzi regulēt reakciju uz attiecīgajām izmaiņām.

Īpaši interesanti ir šīs sistēmas iesaistīšanās raksturīgās aizsardzības reakcijās pret iekaisuma un neirodeģeneratīviem procesiem smadzenēs, jo mērķtiecīgai manipulācijai ar šo sistēmu ir augsts terapeitiskais potenciāls.

Šajā pārskatā mēs sniedzam pārskatu par endokannabinoidoma imūno regulējošo un neiroprotektīvo potenciālu neiroiekaisuma laikā.

3. Endokannabinoīdu sistēma

ECS ir sarežģīts bioloģisks tīkls, kas iesaistīts homeostāzes uzturēšanā. To veido dabā sastopamu signalizācijas lipīdu saime, endokanabinoīdi (eCB), to sintezējošie un degradējošie enzīmi, specifiski transmembrānu eCB transporteri un receptori.

ECS sastāvdaļas ir atrodamas visā organismā: CNS, imūnsistēmas šūnās, aknās, reproduktīvajā sistēmā, elpošanas sistēmā, kuņģa-zarnu traktā, sirds un asinsvadu sistēmā un skeleta muskuļos.

3.1. Endokannabinoīdu un saistīto savienojumu metabolisms

ECB līmeņi atšķiras noteiktos smadzeņu reģionos un atšķiras starp dzīvnieku sugām. Žurku smadzenēs bazālais 2-AG līmenis tika lēsts 2–10 nmol/g [5], turpretim AEA tika konstatēts diapazonā no 3–30 pmol/g [6] un parasti veido tikai 1–3% ģenerētie NAE [7].

Lai gan abi, 2-AG un AEA, tiek saukti par eCB, to vielmaiņas ceļi ir pilnīgi atšķirīgi. 2-AG veidojas no arahidonskābi saturošiem membrānas fosfolipīdiem, izmantojot trīs galvenos ceļus: * no diacilglicerīna (DAG) caur DAGlipāzi, ** no 2-acillizofosfatidīnskābes (LPA) caur 2-LPA fosfatāzi , un *** no 2-acillizofosfatidilinozīta (LPI), izmantojot lizofosfolipāzi C.

Līdzīgi AEA un saistītie NAE tiek ražoti pēc pieprasījuma, reaģējot uz noteiktiem stimuliem [8, 9] no membrānas glicerofosfolipīdiem, izmantojot transacilēšanas-fosfodiesterāzes ceļu, kas ietver divus galvenos enzīmus, Ca2+- atkarīgo N-aciltransferāzi un N-acilfosfatidiletanolamīnu hidrolizējošo fosfolipazi. D (NAPE-PLD) (1. attēls).

Lizofosfolipīdiem, kas rodas 2-AG sintēzes laikā un tiek ražoti augstākā līmenī iekaisuma apstākļos, piemēram, neiroiekaisuma gadījumā [10], pašiem ir bioloģiskā aktivitāte.

Piemēram, LPI nostāja, LPI un tā metabolīts LPA aktivizē attiecīgi GPR55, GPR119 un LPA receptorus, lai modulētu šūnu proliferāciju, migrāciju, citokīnu un ķemokīnu sekrēciju, apoptozi/izdzīvošanu.

1. attēls. Endokanabinoīdu (eCB) veidošanās un degradācijas galvenie ceļi. Monoacilglicerīni, piemēram, 2-arahidonilglicerīns (2-AG), un N-aciletanolamīni, piemēram, arahidonoetanolamīds (AEA), tiek iegūti no membrānas fosfolipīdiem, un tie nodrošina prekursorus, ko izmanto lipoaminoskābju un N-acil neirotransmiteru sintēzē. .

ECB ražošana ir saistīta ar lizofosfolipīdu, piemēram, lizofosfatidilinozīta (LPI) un lizofosfatidīnskābes (LPA) veidošanos. ABHD6/12, alfa/beta-hidrolāzes domēns, kas satur 6/12; ADH, alkohola dehidrogenāze; 2-AG,2-arahidonilglicerīns; ALDH, aldehīda dehidrogenāze; COX, ciklooksigenāze; DAG, diacilglicerīns; DAGL, diacilglicerolipāze; FAAH, taukskābju amīda hidrolāze; HPETE-G, 12- vai 15-hidroperoksi-eikozatetraēnskābes glicerīna esteri; IP3R,inozīta trisfosfāta receptors; LOX, lipoksigenāzes; MAGL, monoacilglicerīna lipāze; NA, NAE-hidrolizējošā skābes amidāze; NAE, N-aciletanolamīns, NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamīns; NAPE-AT, NAPE veidojoša N-aciltransferāze; PA, fosfatīdskābe; PAM, peptidil-glicīna alfa-amidējošā monooksigenāze; PGE2-G, prostaglandīna E2–glicerīna esteris; PGE2S, prostaglandīna E2 sintāze; PI, fosfatidilinozitols; PIP, fosfatidilinozīta 3-fosfāts; PIP2, fosfatidilinozitols 4, 5-bisfosfāts; PL, fosfolipāze; PTPN22, proteīna tirozīna fosfatāzes nereceptoru tips 22; SHIP1, SH-2satur inozitola 50 polifosfātu 1.

Tiek uzskatīts, ka galvenais 2-AG sadalīšanās ceļš ir hidrolīze par arahidonskābi un glicerīnu, ko var katalizēt vairāki enzīmi, tostarp monoacilglicerīna lipāze (MAGL), taukskābju amīda hidrolāze (FAAH), /-hidrolāzes domēnu saturoša (ABHD) 6 un ABHD12 proteīniem (apskatīti [4,11]).

Turklāt 2-AG arahidonoilgrupu var piesātināt ar skābekli ar ciklooksigenāzi (COX)-2 un lipoksigenāzēm, kā rezultātā veidojas pro-iekaisuma glicerilprostaglandīni, piemēram, asprostaglandīna E2-glicerīna esteris (PGE{{4). }}G), vai attiecīgi 2-AG hidroperoksiatvasinājumi [12,13].

Lai gan skābekļa padeves ceļu fizioloģiskā nozīme joprojām nav skaidra, ir ziņots par glicerilprostaglandīnu bioloģiskajām aktivitātēm [12]. Būtisks NAE noārdīšanās ceļš ir to hidrolīze par brīvajām taukskābēm un etanolamīnu ar FAAH palīdzību.

Alternatīvi tika aprakstīta NAE-hidrolizējošā skābes amidāze (NAAA), lizosomāls enzīms, kas pēc struktūras ir līdzīgs skābes keramidāzei un hidrolizē NAE pie skābā pH [14]. Gan specifiskie FAAH, gan NAAA inhibitori ir daudzsološi terapeitiski līdzekļi neiroloģisko un iekaisuma traucējumu ārstēšanai, jo tie paaugstina bioaktīvo NAE endogēno līmeni [15, 16].

Papildus hidrolītiskajai noārdīšanai polinepiesātinātās NAE, piemēram, AEA, DHEA un EPEA, tiek piesātinātas ar skābekli ar COX-2, lipoksigenāzēm un citohroma P450 un pārvēršas par prostaglandīnu etanolamīdiem (prostamīdiem) vai ω-3unikāliem endokanabinoīdu epoksīdiem, pašas bioloģiskās aktivitātes [17,18].ECB sintēzes un degradācijas ceļi ir apkopoti 1. attēlā.

Lipoaminoskābes un N-acil neirotransmiteri tiek sintezēti aminoskābes/neirotransmitera konjugācijas rezultātā ar brīvajām taukskābēm vai acil-CoA. Turklāt N-arahidonoilglicīnu var iegūt no AEA secīgās darbībās, ko katalizē alkoholdehidrogenāze un aldehīda dehidrogenāze. N-arahidonoildopamīna (NADA) biosintēze smadzenēs notiek, tieši konjugējot dopamīnu ar arahidonskābi.

Šajā procesā FAAH ir vai nu ātrumu ierobežojošs enzīms, kas atbrīvo arahidonskābi no AEA, akonjugācijas enzīma, vai abiem [19]. N-acil neirotransmiteri un lipoaminoskābes tiek noārdītas ar FAAH vai acil- vai aminoskābju/neirotransmitera atlikumu modifikāciju.

3.2. Endokannabinoīdu sistēmas molekulārie mērķi

Galvenie eCB 2-AG un AEA saistās ar centrālajiem un perifērajiem ar G proteīnu saistītiem kanabinoīdu receptoriem CB1 un CB2. 2-AG darbojas kā pilnīgs agonists CB1 un CB2, savukārt AEA ir daļējs CB1 agonists, bet gandrīz neaktīvs CB2. Gan CB1, gan CB2 ir ar G proteīnu saistīti receptori, kas vienlaikus var aktivizēt vairākus G proteīnu kopumus.

Pirmkārt, tika pierādīts, ka abi receptori ir saistīti ar Gi / o saimes G proteīniem, savukārt vēlāk tika ziņots par papildu signalizāciju caur Gs un Gq. Gi/osubvienības inhibē adenililciklāzi vai saistās ar mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) ceļu [20,21] Gs stimulē adenililciklāzi [22], Gq savienojas ar fosfolipāzi C, lai veicinātu intracelulārā kalcija [23,24] un G izdalīšanos. apakšvienības, kas iegūtas no Gi/oinhibit sprieguma regulētiem kalcija kanāliem (VGCC) [25].

Turklāt arestīnu savienošana gan ar CB1, gan ar CB2 ir saistīta ar receptoru desensibilizāciju, internalizāciju un no Gproteīna neatkarīgu signalizāciju [26–28]. CB1 receptori galvenokārt tiek ekspresēti nervu sistēmā, bagātinot GABAerģiskos aksonus, un tie ir vieni no svarīgākajiem. bagātīgs GPCR smadzenēs, turpretī CB2 receptori galvenokārt tiek ekspresēti imūnsistēmas šūnās un arī tiek atklāti mikroglija.

CB2 receptoru neironu ekspresija, kas ilgu laiku bija pretrunīga, tagad ir parādīta smadzeņu stumbra neironos un vidus smadzeņu dopamīnerģiskos neironos [29–31].

Neironu CB2 svarīgās iezīmes ir to zemā bazālā ekspresija, salīdzinot ar CB1, un augsta inducējamība atbilstoši tādiem stimuliem kā iekaisums vai atkarība [32,33]. CB1/2 (kā patieso eCB, 2-AG un AEA receptoru) funkcionālais ieguldījums dažādās smadzeņu šūnās ir parādīts 1.

Papildus CB1 un CB2 virkne NAE un monoacilglicerīnu mijiedarbojas arī ar vairākiem citiem receptoriem (2. attēls).

AEA aktivizē pārejošo receptoru potenciālo katjonu kanāla apakšģimenes V locekli 1 (TRPV1), kas ir saistīta ar sinaptisko transmisiju un sāpju sajūtām, un, šķiet, ir daļējs agonists ne-CB receptoram GPR55 [35].

Turklāt nesen ir parādījusies 2-AG un ne-CB receptoru mijiedarbība. Vairāki pētījumi liecina, ka papildus CB1 un CB2 ir ar kanabinoīdiem nesaistīti GPCR, kas nav saistīti ar CB1 un CB2, tostarp GPR18, GPR55 un GPR119 [36].

Tika pierādīts, ka 2-AG saistās ar GABAA receptoriem un var modulēt neirosteroīdu darbību uz GABAA receptoriem [37]. Turklāt endokanabinoīdi un daži to metabolīti saistās un aktivizē peroksisomu proliferatora aktivētos receptorus (PPAR) [38].

2. attēls. Endokanabinoīdi (eCB), saistītie savienojumi un to molekulārie mērķi.

Galvenie eCB ir monoacilglicerīni (piemēram, 2-arahidonilglicerīns), N-aciletanolamīni (piemēram, arahidonoetanolamīds), lipoaminoskābes, N-jebkuri neirotransmiteri vai primārie taukskābju amīdi, un tiem ir atšķirīga afinitāte pret kanabinoīdu receptoriem (CB)1/2. , nekanabinoīdu G-proteīnu saistītie receptori (GPR) un pārejoša receptoru potenciāla katjonu kanālu apakšģimenes V loceklis 1 un 4 (TRPV1 un TRPV4). 2-VECUMS, 2-arahidona glicerilēteris (bez nosēšanās ētera); DEA, dokozatetraenoetanolamīds; DHEA, dokozaheksaenoetanolamīds; EPEA, eikozapentaenoetanolamīds; HEA, homo-linolēnietanolamīds; LEA, linolejetanolamīds; 2-LG, 2-lin oleoilglicerīns; LPA5, lizofosfatīdskābes receptors 5; OEA, oleoiletanolamīds; 2-OG, 2-oleoilglicerīns, PEA, palmitoiletanolamīds; SEA, stearoiletanolamīds; TRPM8, pārejoša receptoru potenciāla katjonu kanālu apakšgrupas M (melastatīna) loceklis 8.

Piesātinātie un mononepiesātinātie NAE neuzrāda ligandu afinitāti pret kanabinoīdu receptoriem, bet gan iedarbojas uz bioloģisko aktivitāti, izmantojot dažādus receptorus un ceļus.

Ir pierādīts, ka PEA (C16:0 N-aciletanolamīns) veicina pretiekaisuma, pretsāpju, antioksidantu un neiroprotektīvu darbību [39, 40]. Lielāko daļu tā iedarbības nodrošina PPAR- [41]. Turklāt ir ziņots, ka PEA aktivizē TRPV1 [42] un GPR55 [43] un paaugstina 2-AG un AEA līmeni, inhibējot FAAH ekspresiju [44].

OEA (C18:1 N-aciletanolamīns) galvenokārt ir pazīstama ar savu anoreksisko aktivitāti eksperimentālajā attēlā. 2. attēls. Endokanabinoīdi (eCB), saistītie savienojumi un to molekulārie mērķi.

Galvenie CB ir monoacilglicerīni (piemēram, 2-arahidonilglicerīns), N-aciletanolamīni (piemēram, arahidonoiletanolamīds), lipo aminoskābes, N-jebkuri neirotransmiteri vai primārie taukskābju amīdi, un tiem ir atšķirīga afinitāte pret kanabinoīdu receptoriem (CB)1/2. , nekanabinoīdu G-proteīnu saistītie receptori (GPR) un pārejoša receptoru potenciāla katjonu kanālu apakšģimenes V loceklis 1 un 4 (TRPV1 un TRPV4).

2-VECUMS, 2-arahidona glicerilēteris (bez nosēšanās ētera); DEA, dokozatetraenoetanolamīds; DHEA, dokozaheksaenoetanolamīds; EPEA, eikozapentaenoetanolamīds; HEA, homolinolēnetanolamīds; LEA, linolejetanolamīds; 2-LG, 2-lin oleoilglicerīns; LPA5, lizofosfatidicīda receptors 5; OEA, oleoiletanolamīds; 2-OG, 2-oleoilglicerīns, PEA, palmitoiletanolamīds; SEA, stearoiletanolamīds; TRPM8, pārejoša receptoru potenciāla katjonu kanālu apakšģimene M (melastatīns) 8. loceklis.

Piesātinātie un mononepiesātinātie NAE neuzrāda ligandu afinitāti pret kanabinoīdu receptoriem, bet gan iedarbojas uz bioloģisko aktivitāti, izmantojot dažādus receptorus un ceļus. Ir pierādīts, ka PEA (C16:0 N-aciletanolamīns) veicina pretiekaisuma, pretsāpju, antioksidantu un neiroprotektīvu darbību [39, 40]. Lielāko daļu tā iedarbības nodrošina PPAR- [41].

Turklāt ir ziņots, ka PEA aktivizē TRPV1 [42] un GPR55 [43] un paaugstina 2-AG un AEA līmeni, inhibējot FAAH ekspresiju [44]. OEA (C18:1 N-aciletanolamīns) galvenokārt ir zināms. tās anoreksiskās aktivitātes dēļ eksperimentālos modeļos, bet ir arī pierādīts, ka tā veicina pretiekaisuma, pretsāpju un antioksidantu iedarbību. OEA ar augstu afinitāti saistās ar PPAR- [45]) un mijiedarbojas ar TRPV1 [46].

Jaunākie pierādījumi apstiprina pieņēmumu, ka SEA (C18:0 N-aciletanolamīns) veicina pretiekaisuma un neiroprotektīvas aktivitātes [47], lai gan nav tiešu datu par tā molekulārajiem mērķiem. Uzvedības testu tetradā, kas tiek uzskatīta par ļoti prognozējamu kanabimimētiskos savienojumus, SEA darbojas līdzīgi kā AEA.

Tas var būt rezultāts tā sauktajam SEA "entourage" efektam, kas pastiprina AEA ietekmi, kavējot tā degradāciju [48]. SEA demonstrēja neiroprotektīvas īpašības, samazināja iekaisuma rašanos un ierobežoja leikocītu infiltrāciju smadzeņu parenhīmā sistēmiskā iekaisuma peles modelī.

Šķiet, ka pēc iekaisuma sākuma SEA ārstēšanai ir noteikts terapeitiskais logs. Micēm, kas apstrādātas ar SEA, bija augstāks 2-AG vai tā stabilā izomēra 1-AG līmenis prefrontālajā garozā un hipokampā. Šis 2-AG/1-AG līmeņa pieaugums bija pirms neironu CB1/2 ekspresijas palielināšanās un liecina par SEA iejaukšanos eCB sistēmā [47].

Turklāt ir pierādīts, ka SEA aizsargā pret oksidatīvo stresu un tam piemīt pretsāpju īpašības. Līdzīgi kā AEA, PEA un OEA, tika pierādīts, ka SEA kopā ar linolejetanolamīdu (LEA), eikozapentanoetanolamīdu (EPEA) un dokozaheksaenoetanolamīnu (DHEA) ir PPAR- aktivatori [49].

Tika pierādīts, ka LEA aktivizē TRPV1 [50] un GPR119 un inhibē FAAH AEA hidrolīzi. Iepriekšēja apstrāde ar LEA pirms išēmijas/reperfūzijas traumas ievērojami samazināja kortikālā infarkta apjomu un neiroloģisko deficītu [51].

N-dokozaheksaenoetanolamīds (DHEA, sinaptamīds) veicina neiroģenēzi, neiritoģenēzi un sinaptoģenēzi [52] kā GPR110 [53] endogēns ligands, kas ir adhēzijas-GPR saimes loceklis, kas ir ļoti izteikts augļa smadzenēs. Sistēmiska iekaisuma gadījumā GPR110 imūnsistēmas regulējošās funkcijas veicina sinaptamīda pretiekaisuma darbību [54].

Kopsavilkums par zināmajiem signalizācijas ceļiem un galveno endogēni ražoto NAE pretiekaisuma darbību ir parādīts 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com