Bērnu virsnieru mazspēja: izaicinājumi un risinājumi

Abstract:Virsnieru mazspēja ir mānīga diagnoze, ko sākotnēji var nepareizi diagnosticēt kā citus dzīvībai bīstamus endokrīnās sistēmas traucējumus, kā arī sepsi,vielmaiņas traucējumi, vai sirds un asinsvadu slimības. Jaundzimušajiem,kortizola deficītsizraisa aizkavētu žultsskābes sintēzi un transporta nobriešanu, nosakot ilgstošu holestātisku dzelti. Subklīniska virsnieru mazspēja ir īpašs izaicinājums bērnu endokrinologam, kas ir akūtas virsnieru mazspējas pirmsklīniskā stadija. Lai gan bieži vien tiek iekļauta plašā slima bērna apsekojumā, vienu kortizola vērtību parasti ir grūti interpretēt; tāpēc vairumā gadījumu diagnozei ir nepieciešams dinamisks tests, lai novērtētu hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi. Stimulācijas testi, izmantojot kortikotropīna analogus, ir ieteicami kā pirmās līnijas diagnozei. Visiem pacientiem ar virsnieru mazspēju nepieciešama ilgstoša glikokortikoīdu aizstājterapija unperorālais hidrokortizonsirpirmās izvēles aizstājterapijapediatrijā. Tomēr bērni, kuriem ir zema kortizola koncentrācija un kortizola nepietiekamības simptomi, var izmantot modificētas darbības hidrokortizona preparātu. Theakūts virsnieru dziedzerisKrīze ir dzīvībai bīstams stāvoklis visos vecumos, ārstēšana ir efektīva, ja to ievada nekavējoties, un to nedrīkst atlikt jebkāda iemesla dēļ.

Atslēgvārdi: virsnieru dziedzeris, primārā virsnieru mazspēja, centrālāvirsnieru mazspēja, Adisona slimība, bērni,virsnieru krīze, hidrokortizons

IEGŪT DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU INFEKTĀCIJAI

Ievads

Primārā virsnieru mazspēja(PAI) ir stāvoklis, ko izraisa traucēta steroīdu sintēze, virsnieru iznīcināšana vai patoloģiska dziedzeru attīstība, kas ietekmē virsnieru garozu.1 Iegūto primāro virsnieru mazspēju sauc par Adisona slimību.Centrālā virsnieru mazspēja(CAI) izraisa traucēta adrenokortikotropā hormona (AKTH) ražošana vai izdalīšanās. Tas var rasties no ahipofīzes slimība(sekundāra virsnieru mazspēja) vai rodas no traucētas kortikotropīnu atbrīvojošā hormona (CRH) izdalīšanās no hipotalāma (terciārā virsnieru mazspēja). Katrā virsnieru mazspējas (AI) gadījumā, kas parādās jaundzimušā periodā vai pirmajos dzīves mēnešos, ir jāizpēta ģenētiskais pamatcēlonis, lai gan AI šajā vecumā ir salīdzinoši reti sastopama (1:5.{3}}–10.{101} {5}}).2

Virsnieru dziedzera fizioloģija

Virsnieru garoza sastāv no trim zonām: zonas glomerulosa, zona fasciculate un zona reticularis, kas atbild attiecīgi par aldosterona, kortizola un androgēnu sintēzi.3 Aldosterona ražošanu kontrolē renīna-angiotenzīna sistēma, savukārt kortizols ir ko regulē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass (HPA).4 Tas izskaidro, kāpēc pacientiem, kurus skārusi CAI, izpaužas tikai glikokortikoīdu deficīts, kamēr mineralokortikoīdu funkcija tiek saudzēta. CRH tiek izdalīts no hipotalāma paraventrikulāra kodola hipofīzes-portāla venozajā sistēmā, reaģējot uz gaismu, stresu un citiem ievadiem. Tas saistās ar specifisku šūnu virsmas receptoru, melanokortīna 2 receptoru, stimulējot iepriekš izveidotā AKTH izdalīšanos un prekursoru molekulas pro-opiomelanokortīna (POMC) de novo transkripciju. AKTH rodas no POMC šķelšanās ar proproteīna konvertāzi-1.5–9 AKTH saistās gan ar fascikulārās, gan retikulārās zonas steroidogēnajām šūnām, aktivizējot virsnieru steroidoģenēzi. Tam ir arī trofiska ietekme uz virsnieru audiem; tāpēc AKTH deficīts nosaka virsnieru garozas atrofiju un samazina spēju izdalīt glikokortikoīdus. Cirkulējošais kortizols 75% saistās ar kortikosteroīdus saistošo proteīnu, 15% ar albumīnu un 10% brīvs. Tiek lēsts, ka endogēnās ražošanas ātrums ir no 6 līdz 10 mg/m2/dienā, lai gan tas ir atkarīgs no vecuma, dzimuma un pubertātes attīstības. Glikokortikoīdiem ir daudzveidīga iedarbība: tie regulē imūno, asinsrites un nieru darbību, kā arī ietekmē augšanu, attīstību, enerģijas un kaulu vielmaiņu un centrālās nervu sistēmas darbību. Vairāki pētījumi ziņoja par augstāku kortizola koncentrāciju plazmā meitenēm nekā zēniem un jaunākiem bērniem.3,4,8

Kortizola sekrēcija seko diennakts un ultradienas ritmam atbilstoši dažādām AKTH impulsu amplitūdām. AKTH un kortizola impulsi rodas ik pēc 30–120 minūtēm, tie ir visaugstākie aptuveni pamošanās laikā un samazinās visas dienas garumā, sasniedzot zemāko līmeni naktī.3,8,9 Šis modelis var mainīties nopietnas slimības vai lielas operācijas gadījumā. , un miega trūkums. Stresa situācijās glikokortikoīdu sekrēcija var palielināties pat 10-kārtīgi, lai uzlabotu izdzīvošanu, palielinot sirds kontraktilitāti un sirds izsviedi, jutību pret kateholamīniem, skeleta muskuļu darba spēju un enerģijas krājumu pieejamību.3

Mijiedarbība starp hipotalāmu un diviem endokrīno dziedzeru dziedzeriem ir būtiska, lai uzturētu plazmas kortizola homeostāzi (1. attēls). Kortizols rada dubultu negatīvu atgriezenisko saiti uz HPA asi. Tas iedarbojas uz hipotalāmu un hipofīzes priekšējās daļas kortikotropīna šūnām, samazinot CRH un AKTH sintēzi un izdalīšanos.6 AKTH kavē tā sekrēciju, izmantojot atgriezeniskās saites efektu, ko mediē hipotalāma līmenī.3 Paaugstināta androgēnu ražošana notiek kortizola biosintēzes gadījumā. enzīmu deficīts.

1. attēls Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass.

Primārā virsnieru mazspēja

PAI skar 10–15 no 100,{3}} indivīdiem un atpazīst dažādas ģenētisko cēloņu klases (1. tabula). Iedzimta virsnieru hiperplāzija (CAH) ir galvenais PAI cēlonis jaundzimušo periodā, un tā ir iekļauta starp steroidoģenēzes traucējumiem, kas ir sekundāri enzīmu deficīta dēļ. Tam ir autosomāli recesīvā transmisija.1,10,11 Aptuvenais biežums svārstās no 1:10,000 līdz 1:20,000 dzemdībām. CAH fenotips ir atkarīgs no slimību izraisošām mutācijām un atlikušo enzīmu aktivitātes. 21-hidroksilāzes deficīts (21OHD) izraisa vairāk nekā 90% gadījumu, 21- hidroksilāze pārvērš kortizola un aldosterona prekursorus, attiecīgi, 17-hidroksiprogesteronu (17-OHP) par {{21 }} deoksikortizols un progesterons uz deoksikortizonu. Retākas CAH formas ir 11 -hidroksilāzes deficīts (11BOHD, 8% gadījumu), 17 -hidroksilāzes/17–20 liāzes deficīts (17OHD), 3 -hidroksisteroīdu dehidrogenāzes deficīts (3BHDS), P450 oksidoreduktāzes deficīts (PORD).12 Steroidoģenēzi var traucēt arī steroidogēns akūts regulējošs (StAR) proteīna deficīts, kas ir saistīts ar holesterīna transportēšanu uz mitohondrijiem, vai P450 citohroma sānu ķēdes šķelšanās (P450scc) deficīts, kas pārvērš holesterīnu pregnen. 12,13 no šiem stāvokļiem 21OHD un 11BOHD ietekmē tikai virsnieru steroidoģenēzi, savukārt citi trūkumi ietekmē arī dzimumdziedzeru steroīdu veidošanos. Klasiskajā CAH enzīmu aktivitātes var nebūt (sāls izšķērdēšanas forma) vai zema (1–2% enzīmu aktivitāte, vienkārša virilizējoša forma). Sāli izšķērdošā forma ir vissmagākā un skar 75% pacientu ar klasisko 21OHD.1,10,12,14 Neklasiskā CAH (NCCAH) ir izplatītāka nekā klasiskā forma, kurā ir 20–50% atlikušo enzīmu. aktivitāte. Divas trešdaļas NCCAH indivīdu ir salikti heterozigoti ar dažādām CYP21A2 mutācijām divās dažādās alēlēs (klasiska smaga mutācija plus viegla mutācija divās dažādās alēlēs vai homozigotas ar divām vieglām mutācijām). Jāatzīmē, ka 70% NCCAH pacientu ir punktveida mutācija Val281Leu.

Centrālā virsnieru mazspēja

Tiek lēsts, ka CAI sastopamība ir no 150 līdz 280 uz miljonu, un par to vajadzētu būt aizdomas, ja tiek saglabāta mineralokortikoīdu funkcija. Retos gadījumos izolāciju izraisa jatrogēna HPA nomākšana, kas ir sekundāra ilgstošas ​​glikokortikoīdu terapijas dēļ vai AKTH vai kortizolu ražojoša audzēja izņemšana (Kušinga sindroms).15 POMC defekti16, ko raksturo sarkani vai kastaņbrūni bērni, bāla āda. (melanocītus stimulējošā hormona [MSH] deficīta dēļ) un hiperfāgija vēlākā dzīvē, kā arī transkripcijas faktors TPIT,17, kas regulē POMC sintēzi kortikotropu šūnās, ir divi galvenie izolēta AKTH deficīta ģenētiskie cēloņi (2. Galvenokārt tas notiek kā daļa no sarežģītiem sindromiem, kuros kombinēts vairāku hipofīzes hormonu deficīts (CMPD) ir saistīts ar galvaskausa un sejas un viduslīnijas defektiem, piemēram, Pradera-Villi sindromu, CHARGE sindromu, Palistera Hola sindromu (anatomiskas hipofīzes anomālijas), balto izzūdošo vielu. slimība (progresējoša leikoencefalopātija).5 Indivīdiem ar izolētu hipofīzes deficītu, parasti augšanas hormona deficītu (GHD), gadu gaitā var attīstīties vairāki hipofīzes hormona deficīti. Tāpēc ļoti svarīgi ir izslēgt latentu CAI GHD sākumā un periodiski uzraudzīt HPA ass. Proti, kortizola samazināšanās, ko izraisa palielināts bazālais metabolisms, uzsākot GHD vai tiroksīna aizstājterapiju, var atklāt nepareizi diagnosticētu CAI. CMPD var izraisīt vairāki bojāti gēni, piemēram, GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 un HESX1: šādos gadījumos hipoglikēmija vai mazs dzimumloceklis ar nenolaistām sēkliniekiem var attiecīgi liecināt par vienlaicīgu GH un gona dotropīnu deficītu.18

Virsnieru mazspējas klīniskās izpausmes

AI ir mānīga diagnoze ar nespecifiskiem simptomiem, un to var sajaukt ar citiem dzīvībai bīstamiem endokrīniem stāvokļiem (septisks šoks, kas nereaģē uz inotropiem vai recidivējoša sepse, akūts ķirurģisks vēders).1,19 Sākotnēji bērniem var nepareizi diagnosticēt sepsi, vielmaiņas traucējumus. , vai sirds un asinsvadu slimības, uzsverot nepieciešamību uzskatīt virsnieru disfunkciju kā diferenciāldiagnozi, ja zīdainim ir slikta pašsajūta vai stāvoklis pasliktinās. Ar vecumu saistītiem priekšmetiem klīniskās pazīmes ir atkarīgas no AI veida (primārā vai centrālā) un var izpausties akūtā vai hroniskā stāvoklī (3. tabula).

PAI klīnisko pazīmju pamatā ir gan glikozes, gan mineralokortikoīdu deficīts. Glikokortikoīdu deficīta pazīmes ir vājums, anoreksija un svara zudums. Hipoglikēmija ar normālu vai zemu insulīna līmeni bērniem ir bieža un bieži smaga. Mineralokortikoīdu deficīts veicina hiponatriēmiju, hiperkaliēmiju, acidozi, tahikardiju, hipotensiju un tieksmi pēc sāls. Glikokortikoīdu negatīvās atgriezeniskās saites trūkums ir atbildīgs par paaugstinātu AKTH līmeni. Augsts AKTH un citu POMC peptīdu līmenis, tostarp dažādas MSH formas, izraisa melanīna hipersekrēciju, stimulējot gļotādu un ādas hiperpigmentāciju. Paaugstinātas pigmentācijas meklēšana var būt būtisks diagnostikas rīks, jo visi pārējie PAI simptomi ir nespecifiski. Tomēr hiperpigmentācija ir mainīga, atkarīga no etniskās izcelsmes, un tā ir izteiktāka saulei pakļautajā ādā, kā arī ceļgalu, elkoņu un locītavu locītavu pagarinājuma virsmās.15 Autoimūnās PAI gadījumā vitiligo var būt saistīts ar hiperpigmentāciju.

Klasiskajā CAH vienkāršā virilizēšanas formā sāls izšķērdēšana nenotiek, jo tiek ražots aldosterons. Vīriešiem diagnozi parasti konstatē vecumā no 3 līdz 4 gadiem ar pubarche, paātrinātu augšanas ātrumu un progresējošu kaulu vecumu parādīšanās brīdī.1,10,12,14

NCCAH var rasties vēlīnā bērnībā ar hiperandrogēnijas pazīmēm (priekšlaicīga pubarche, pinnes, pieaugušo apokrīna smaka, progresīvs kaulu vecums) vai būt asimptomātiski. Pusaudžiem un pieaugušām sievietēm NCCAH pamatā var būt androgēnu pārpalikuma apstākļi (akne, oligomenoreja, hirsutisms).20,21

CAI klīniskā izpausme var būt sarežģītāka, ja to izraisa centrālās nervu sistēmas slimība vai CMPD. Hipofīzes vai hipotalāma audzēja gadījumā pacientiem var būt galvassāpes, vemšana, redzes traucējumi, īss augums un aizkavēta vai priekšlaicīga pubertāte. CMPD gadījumā izpausmes ievērojami atšķiras un ir atkarīgas no saistīto hormonālo trūkumu skaita un smaguma pakāpes. CAI gadījumā aldosterona ražošana tiek saudzēta, kas nozīmē, ka seruma elektrolīti parasti ir normāli. Tomēr kortizols regulē brīvā ūdens izdalīšanos, tāpēc pacientiem ar CAI pastāv atšķaidīšanas hiponatriēmijas risks ar normālu kālija līmeni serumā. Tā kā virsnieru androgēnu sekrēciju kontrolē AKTH, meitenēm ar AKTH deficītu var būt gaišs kaunuma apmatojums. Pacienti ar daļējiem un izolētiem AKTH defektiem var būt "asimptomātiski", un virsnieru krīze parādās stresa laikā vai smagas slimības gadījumā (augsts drudzis, operācija).

Akūta virsnieru krīze ir dzīvībai bīstams stāvoklis visos vecumos. Pacientiem ir izteikts savārgums, nogurums, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā vai sānos, muskuļu sāpes vai krampji un dehidratācija, kas izraisa hipotensiju, šoku un metabolisko acidozi. Hiponatriēmija un hiperkaliēmija ir retāk sastopamas CAI nekā PAI, bet iespējamas akūtas AI gadījumā. Smaga hipoglikēmija izraisa vājumu, bālumu, svīšanu un kognitīvo funkciju traucējumus, tostarp apjukumu, samaņas zudumu un komu. Nepieciešama tūlītēja ārstēšana (skatīt zemāk).

Bērniem un pusaudžiem, kurus skārusi primārā autoimūna virsnieru mazspēja, attīstās hroniska AI ar viltīgu sākumu un lēnu progresu līdz akūtai virsnieru krīzei mēnešu vai pat gadu laikā. Sākotnējie simptomi ir samazināta ēstgriba, anoreksija, slikta dūša, sāpes vēderā, netīšs svara zudums, letarģija, galvassāpes, vājums un nogurums ar izteiktām sāpēm locītavās un muskuļos. Sakarā ar sāls zudumu ar urīnu un sekojošu asins tilpuma samazināšanos asinsspiediens pazeminās, un kopā ar tieksmi pēc sāls attīstās ortostatiskā hipotensija. Par paaugstinātu infekcijas risku AI pacientiem ziņots tikai tiem, kuri ir pakļauti glikokortikoīdu iedarbībai. Tomēr APECED (autoimūna poliendokrinopātija-kandidoze-ektodermāla-distrofija) pacientiem ir paaugstināts kandidozes risks, un liesas atrofija palielina smagu infekciju iespējamību.

Jaundzimušajiem AI klasiski izpaužas ar nespēju attīstīties un hipoglikēmiju, kas parasti ir smaga un saistīta ar krampjiem. Stāvoklis var būt dzīvībai bīstams, un, ja tas tiek diagnosticēts nepareizi, tas var izraisīt komu un neizskaidrojamu jaundzimušo nāvi. Jaundzimušajiem kortizola deficīts izraisa aizkavētu žultsskābes sintēzi un transporta nobriešanu, kas nosaka ilgstošu holestātisku dzelti ar pastāvīgi paaugstinātu aknu enzīmu līmeni serumā. Holestāzi var atrisināt desmit nedēļu laikā pēc pareizas ārstēšanas. StAR deficīts un P450scc izraisa sāli zaudējošu AI ar sieviešu ārējiem dzimumorgāniem ģenētiski vīriešu dzimuma jaundzimušajiem.22 Klasiskajā CAH sāls izšķērdēšanas formā mineralokortikoīdu deficīts izpaužas ar virsnieru krīzi 10–20 dzīves dienās. Mātītēm ir netipiski dzimumorgāni ar virilizācijas pazīmēm (klitora palielināšanās, lūpu saplūšana, uroģenitālā sinusa), savukārt vīriešiem ir normāli izskata dzimumorgāni, izņemot tādas smalkas pazīmes kā sēklinieku maisiņa hiperpigmentācija un palielināts falls.1,10,12,14 Jaundzimušajiem var būt CMPD. nespecifiski simptomi, tostarp hipoglikēmija, letarģija, apnoja, slikta barošana, dzelte, krampji, hiponatriēmija bez hiperkaliēmijas, temperatūra un hemodinamikas nestabilitāte, atkārtota sepsi un vājš svara pieaugums. Vīrietim ar hipogonādismu var būt nenolaisti sēklinieki un mikropenis. Zīdaiņiem ar redzes nerva hipoplāziju vai corpus callosum agenēzi var būt nistagms. Turklāt zīdaiņiem ar viduslīnijas defektiem var būt dažādas neiropsiholoģiskas problēmas vai sensorineurāls kurlums.

Wecistanche atbalsta dienests - lielākā cistanche eksportētāja Ķīnā:

E-pasts:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Iegādājieties sīkāku informāciju par specifikācijām:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IEGŪT DABĪGU ORGANISKO CISTANŠES EKSTRAKTU AR 25% EHINAKOZĪDU UN 9% AKTEOZĪDU NIERU INFEKTĀCIJAI