Sirtuīni nieru veselībā un slimībāsⅣ

akūts nieru bojājums

Neatkarīgi no sākotnējā trauma, disfunkcijai un cauruļveida epitēlija šūnu zudumam ir galvenā loma akūtu nieru bojājumu (AKI) attīstībā. Šajā kontekstā mitohondriju disfunkcija ir identificēta kā agrākā patoloģiskā pazīme pirms tubulāro šūnu zuduma. Saskaņā ar šo novērojumu uzkrātie pierādījumi liecina, ka SIRT1 ir aizsargājoša loma AKI. Nieru kanāliņu šūnu specifiskā SIRT1 pārmērīga ekspresija ir pietiekama, lai pelēm aizsargātu pret cisplatīna izraisītu AKI. AKI išēmijas-reperfūzijas bojājuma (IRI) modelī ir nepieciešama SIRT1-atkarīga PGC1 deacetilācija, lai veicinātu mitohondriju bioģenēzi un oksidatīvo elpošanu. Saglabājiet enerģijas piegādi kanālu remontam pēc traumas. Saskaņā ar šo rezultātu SIRT1 klusēšana ievērojami pasliktināja nieru IRI. SIRT1 spēja aizsargāt nieres no ievainojumiem ir saistīta arī ar tās lomu nieru kanāliņu epitēlija šūnu iekaisuma reakcijas nomākšanā, mērķējot uz NF-κB un Nrf2 ceļiem. Šie atklājumi sniedz teorētisku pamatu SIRT1 aktivatoru, tostarp flavonoīdu, AMPK agonista 5-aminoimidazola-4- karboksamīda ribonukleotīda (AICAR) un Resveratrola, lietošanai, lai novērstu AKI.

Noklikšķiniet uz Cistanche, lai uzzinātu par nieru slimību

Ir pierādīts, ka SIRT6 pārmērīga ekspresija mazina cisplatīna izraisītu nieru bojājumu. SIRT6 inhibē ERK1 un ERK2 ekspresiju, dezacetilējot histonu H3K9, tādējādi kavējot iekaisumu un apoptozi. Potenciāli klīniski nozīmīgi SIRT6 tiek ekspresēts peļu mātīšu, bet ne tēviņu ievainotajās nierēs, kas liecina, ka SIRT6 var būt sieviešu aizsardzības molekulārais noteicējs AKI.

Tā kā AKI dominē izmainītā mitohondriju homeostāze, mitohondriju SIRT, īpaši SIRT3, loma ir ļoti interesanta tēma. Cisplatīna izraisītā AKI peles modelī samazināta nieru SIRT3 proteīna ekspresija bija saistīta ar oksidatīvā stresa marķieru uzkrāšanos un palielinātu mitohondriju dalīšanos, ko izraisīja Opa1 hiperacetilācija un pazemināta regulēšana. Ir pierādīts, ka SIRT3 regulē Opa1 ekspresiju, deacetilējot un inaktivējot no ATP atkarīgo cinka metaloproteāzi YME1L1, paātrinot Opa1 šķelšanos un izraisot mitohondriju tīkla fragmentāciju. Tāpat SIRT3 saglabā Mfn2 ubikvitināciju un degradāciju nieru IRI. Šie dati liecina, ka mitohondriju dinamikas nelīdzsvarotība pret sadrumstalotību, ko izraisa SIRT3 deficīts, ir vienojoša iezīme dažādos AKI eksperimentālajos modeļos, kas izraisa mitohondriju caurlaidību, ATP samazināšanos, ROS pārprodukciju un apoptotisko faktoru izdalīšanos. SIRT3 neliekā loma AKI tika apstiprināta, jo pelēm ar SIRT3-deficītu pēc cisplatīna ievadīšanas bija smagākas slimības un priekšlaicīga nāve, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm. Šo pētījumu rezultāts ir tāds, ka SIRT3 ir potenciāls farmakoloģiskas iejaukšanās mērķis, lai mazinātu AKI. AICAR var atjaunot SIRT3 ekspresiju un aktivitāti savvaļas tipa pelēm, uzlabot nieru darbību un samazināt nieru kanāliņu bojājumus, bet tam nav šādas ietekmes uz SIRT3 nokautām pelēm. Citiem potenciālajiem SIRT3 aktivatoriem, piemēram, kurkumīnam, flavonoīdiem, resveratrolam, silibinīnam un stanokalcīnam, ir arī aizsargājoša iedarbība pret eksperimentālo AKI.

Alternatīva stratēģija SIRT3 atjaunošanai un aktivizēšanai ir NAD+ papildinājums. Peļu modeļos papildināšanai ar NAD+ prekursoriem nikotīnamīda mononukleotīdu (NAMN) un nikotīnamīda ribosīdu (NR) ir aizsargājoša iedarbība uz AKI. NAD+ biopieejamība ir ievērojami samazināta, ja cisplatīns inducē AKI nieru kanāliņu epitēlija šūnās, tādējādi negatīvi ietekmējot SIRT3 aktivitāti. No cilvēka nabassaites iegūto mezenhimālo cilmes šūnu (UC-MSC) inkubācija ar cisplatīna bojātām nieru kanāliņu šūnām izraisa vairāku galveno enzīmu regulēšanu NAD+ biosintētiskajā ceļā, ieskaitot tos, kuriem ir nozīme glābšanas ceļā Nikotīnamīda fosforiboziltransferāze. NAMPT) un kinurenināzes funkcija de novo ceļā (2.c attēls). Šo enzīmu regulēšanu papildināja NAD+ līmeņa un SIRT3 aktivitātes atjaunošana ar cisplatīnu ārstētu peļu nieru audos. Pētnieki arī atklāja, ka UC-MSC uzlaboja SIRT3 aktivitāti, ļaujot veseliem mitohondrijiem veikt starpšūnu pārnesi starp cauruļveida epitēlija šūnām, izmantojot ar tubulīnu bagātām projekcijām, kas veicināja bioenerģētisko šķērsrunu starp bojātām cauruļveida šūnām. Šie efekti izpaužas kā UC-MSC aizsargājoša iedarbība uz nieru darbību un mitohondriju homeostāzi AKI pelēm, izmantojot SIRT3 NAMPT un PGC1 regulēšanu. Pretstatā citu SIRT aizsargājošajai iedarbībai, divi pētījumi ar pelēm ir parādījuši, ka SIRT7 ir kaitīga loma AKI procesā, taču patoloģiskais mehānisms vēl nav skaidrs.

Turpretim SIRT1 veicina autoantivielu veidošanos un cistu veidošanos autoimūnās nieru slimībās un policistiskās nieru slimībās, savukārt SIRT7 izraisa iekaisuma reakcijas akūtu nieru bojājumu gadījumā.

Ir maz zināms par SIRT lomu pacientiem ar AKI. Tomēr ir ziņots, ka NAD biosintēze ir traucēta hospitalizētiem pacientiem ar augstu AKI risku. Šis atklājums liecina, ka tādu ārstēšanas metožu izmantošana, kas palielina NAD+ līmeni, līdzīgi tiem, kas pētīti eksperimentālos modeļos, var būt vērtīga nieru aizsardzības stratēģija pacientiem ar AKI.

diabētiskā nefropātija

Diabētiskā nieru slimība (DKD) ir galvenais nieru mazspējas cēlonis visā pasaulē un ir arī sirds un asinsvadu slimību riska faktors. SIRT ir plaši pētīti DKD, ņemot vērā to ievērojamo lomu šūnu metabolisma regulēšanā.

SIRT1 agonisti var uzlabot vielmaiņas parametrus, piemēram, glikozes toleranci un insulīna rezistenci, un pagarināt diabēta dzīvnieku izdzīvošanas laiku. Papildus šiem pozitīvajiem vielmaiņas efektiem SIRT1 tieši ierobežo podocītu bojājumus. DKD pelēm nosacīta SIRT1 podocītu dzēšana palielina proteīnūriju un pasliktina nieru bojājumus. SIRT1 aizsargājošā iedarbība ir saistīta ar palielinātu STAT3 un NF-κB p65 apakšvienību acetilēšanu podocītos. Turklāt samazināta SIRT1 ekspresija var izraisīt glomerulāro FOXO4 hiperacetilāciju un proapoptotisko faktoru indukciju DKD pelēm. Īslaicīga NAD+ prekursora NAMN lietošana panāca nieru aizsardzību, uzlabojot SIRT1 un NAD+ glābšanas ceļus agrīnos DKD peles modeļos. Saskaņā ar šiem pierādījumiem SIRT1 ir samazināts cukura diabēta pacientu glomerulos, un uztura iejaukšanās, kuras mērķis ir palielināt SIRT1, samazināja progresīvo glikācijas galaproduktu līmeni un atjaunoja antioksidantu aizsardzību pacientiem ar DKD.

Diabēta pelēm ir samazināts SIRT6 ekspresijas un AMPK defosforilācijas līmenis, ko papildina patoloģiska mitohondriju morfoloģija un progresējoši nieru bojājumi. Žurku mezangiālajās šūnās ar augstu glikozes līmeni, DKD in vitro modelī SIRT6 tiek pazemināts miR-33a-5p atkarīgs ceļš. Streptozotocīna (STZ) izraisītām pelēm ar diabētu cirRNS E3 ubikvitīna-proteīna ligāze (cirRNS circ ITCH) uzlabo nieru iekaisumu un fibrozi, inhibējot miR-33a-5p un tādējādi palielinot SIRT6 ekspresiju. SIRT6 regulē fibrozi, tieši saistoties ar Smad3 un deacetilējot to, novēršot tā kodola uzkrāšanos un gēnu transkripcijas aktivitāti, kas saistīti ar epitēlija-mezenhimālo pāreju un nieru fibrozi. STZ izraisītām diabēta pelēm cauruļveida šūnu specifiskā SIRT6 dzēšana uzlaboja fibrotisko fenotipu, palielinot matricas metaloproteināzes Timp1 ekspresiju un ekstracelulārās matricas nogulsnēšanos. SIRT6 pārmērīga ekspresija arī aizsargāja STZ izraisītus podocītu bojājumus DKD žurkām, polarizējot makrofāgus līdz aizsargājošam M2 fenotipam un ierobežojot interleikīna un citokīnu veidošanos. Tiek ierosināts, ka SIRT6 spēlē lomu imūnās atbildes regulēšanā un nieru aizsardzībā no iekaisuma bojājumiem DKD gadījumā. SIRT6 ekspresija tiek kavēta arī DKD pacientu podocītos.

SIRT3 ir arī aizsargājoša loma DKD. SIRT3 pārmērīga ekspresija nieru kanāliņu šūnās kavē ROS uzkrāšanos, pārregulējot Akt – FoxO signālu ceļu, tādējādi pretoties hiperglikēmijas izraisītai nieru šūnu apoptozei. SIRT3 ekspresija ir samazināta peļu un DKD pacientu nierēs. Honokiols var selektīvi aktivizēt SIRT3, samazināt proteīnūriju un uzlabot glomerulāru bojājumus diabēta peļu modeļos (BTBR ob/ob pelēm). Šī renoprotektīvā iedarbība ir atkarīga no honokiola izraisītas SIRT3 aktivācijas, kas aizsargā mitohondriju funkciju un ultrastruktūru, aktivizējot SOD2 un atjaunojot glomerulāro šūnu PGC1 ekspresiju.

No otras puses, Sirt3 trūkums palielina tauku satura diētas izraisītas nieru slimības smagumu pelēm, kas ir līdzīgs metaboliskajam sindromam cilvēkiem. Šajā gadījumā Sirt3 deficīts izraisa lipīdu uzkrāšanos un mitohondriju bojājumus nieru kanāliņu šūnās. Ārpusdzemdes lipīdu uzkrāšanās nieru kanāliņos ir nozīmīga DKD pacientu patoloģiska iezīme, kas rodas sakarā ar samazinātu skeleta muskuļu un taukaudu radītā hormona meteorītam līdzīgā proteīna (Metrnl) līmeni. Metrnl var aktivizēt SIRT3-AMPK signalizācijas asi, uzturēt mitohondriju homeostāzi, veicināt termoģenēzi un tādējādi samazināt lipīdu uzkrāšanos. Rekombinantā Metrnl lietošana var samazināt lipīdu uzkrāšanos un uzlabot nieru bojājumus pelēm ar diabētu, kas liecina, ka SIRT3 var aizkavēt DKD progresēšanu, izmantojot jaunu mehānismu.

Kā Cistanche ārstē nieru slimības?

Cistancheir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto dažādu veselības stāvokļu ārstēšanai, tostarpnieresslimība. Tas ir iegūts no žāvētiem kātiemCistanchedeserticola, augs, kura dzimtene ir Ķīnas un Mongolijas tuksneši. Galvenās cistanche aktīvās sastāvdaļas irfeniletanoīdsglikozīdi, ehinakozīds, unakteozīds, kam ir konstatēta labvēlīga ietekme uz nieru veselību.

Nieru slimība, kas pazīstama arī kā nieru slimība, ir stāvoklis, kad nieres nedarbojas pareizi. Tas var izraisīt atkritumproduktu un toksīnu uzkrāšanos organismā, izraisot dažādus simptomus un komplikācijas. Cistanche var palīdzēt ārstēt nieru slimību, izmantojot vairākus mehānismus.

Pirmkārt, ir konstatēts, ka cistanche ir diurētiskas īpašības, kas nozīmē, ka tā var palielināt urīna veidošanos un palīdzēt izvadīt no organisma atkritumproduktus. Tas var palīdzēt mazināt slogu uz nierēm un novērst toksīnu uzkrāšanos. Veicinot diurēzi, cistanche var arī palīdzēt samazināt augstu asinsspiedienu, kas ir bieži sastopama nieru slimības komplikācija.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanšei ir antioksidanta iedarbība. Oksidatīvajam stresam, ko izraisa nelīdzsvarotība starp brīvo radikāļu veidošanos un organisma antioksidantu aizsardzību, ir galvenā loma nieru slimības progresēšanā. Tie palīdz neitralizēt brīvos radikāļus un samazina oksidatīvo stresu, tādējādi pasargājot nieres no bojājumiem. Feniletanoīdu glikozīdi, kas atrodami cistančā, ir bijuši īpaši efektīvi brīvo radikāļu attīrīšanā un lipīdu peroksidācijas kavēšanā.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche ir pretiekaisuma iedarbība. Iekaisums ir vēl viens svarīgs faktors nieru slimības attīstībā un progresēšanā. Cistanche pretiekaisuma īpašības palīdz samazināt pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un kavē iekaisuma obligāto ceļu aktivāciju, tādējādi mazinot iekaisumu nierēs.

Turklāt ir pierādīts, ka cistanche ir imūnmodulējoša iedarbība. Nieru slimības gadījumā imūnsistēma var būt disregulēta, izraisot pārmērīgu iekaisumu un audu bojājumus. Cistanche palīdz regulēt imūnreakciju, modulējot imūno šūnu, piemēram, T šūnu un makrofāgu, ražošanu un aktivitāti. Šī imūnregulācija palīdz mazināt iekaisumu un novērst turpmākus nieru bojājumus.

Turklāt ir konstatēts, ka cistanche uzlabo nieru darbību, veicinot nieru caurulīšu atjaunošanos ar šūnām. Nieru kanāliņu epitēlija šūnām ir izšķiroša nozīme atkritumu produktu un elektrolītu filtrēšanā un reabsorbcijā. Nieru slimības gadījumā šīs šūnas var tikt bojātas, izraisot nieru darbības traucējumus. Cistanche spēja veicināt šo šūnu atjaunošanos palīdz atjaunot pareizu nieru darbību un uzlabot vispārējo nieru veselību.

Papildus šai tiešai ietekmei uz nierēm ir konstatēts, ka cistanche labvēlīgi ietekmē citus ķermeņa orgānus un sistēmas. Šī holistiskā pieeja veselībai ir īpaši svarīga nieru slimību gadījumā, jo stāvoklis bieži ietekmē vairākus orgānus un sistēmas. Ir pierādīts, ka che ir aizsargājoša iedarbība uz aknām, sirdi un asinsvadiem, ko parasti ietekmē nieru slimība. Veicinot šo orgānu veselību, cistanche palīdz uzlabot vispārējo nieru darbību un novērst turpmākas komplikācijas.

Visbeidzot, cistanche ir tradicionāls ķīniešu augu izcelsmes zāles, ko gadsimtiem ilgi izmanto nieru slimību ārstēšanai. Tās aktīvajām sastāvdaļām piemīt diurētiska, antioksidanta, pretiekaisuma, imūnmodulējoša un reģenerējoša iedarbība, kas palīdz uzlabot nieru darbību un aizsargā nieres no turpmākiem bojājumiem. , cistanche labvēlīgi ietekmē citus orgānus un sistēmas, padarot to par holistisku pieeju nieru slimību ārstēšanā.