Mērķtiecība uz mitohondriju caurlaidības pārejas porām, lai novērstu ar vecumu saistītus šūnu bojājumus un neirodeģenerāciju 2. daļa

ROS izraisīta ROS izdalīšanās tiek novērota novecošanas laikā un pēc traumas. Iekaisums, process, kas parasti saistīts ar traumu, izraisa ekstracelulāro paskābināšanos [57]. Šī paskābināšana savukārt var izraisīt palielinātu ROS veidošanos šūnā [58].

Iekaisums ir dabiska cilvēka ķermeņa reakcija, bet, ja tas notiek pārmērīgi, tas var kļūt par bīstamu veselībai. Jaunākie pētījumi liecina, ka iekaisums ne tikai ietekmē ķermeņa veselību, bet arī var kaitēt mūsu smadzenēm, negatīvi ietekmējot atmiņu un domāšanas spēju. Tomēr šeit mēs koncentrēsimies uz pozitīvo pusi un apspriedīsim iekaisumu un veidus, kā aizsargāt atmiņu.

Pirmkārt, daži pētījumi liecina, ka daži veselīgi dzīvesveidi var samazināt hroniska iekaisuma izplatību. Piemēram, ēdot pārtiku, kas bagāta ar antioksidantiem un pretiekaisuma elementiem, piemēram, zivis, riekstus, augļus un dārzeņus, var mazināt iekaisumu un palīdzēt uzturēt nervu sistēmas veselību. Ir arī noderīgi izvairīties no pārmērīga tauku un cukura satura uzturā, jo šie pārtikas produkti var saasināt iekaisuma reakciju.

Otrkārt, tiem, kurus jau ir skārušas noteiktas slimības, zāles, kas samazina iekaisumu, var būt noderīga papildu ārstēšana. Piemēram, ir pierādīts, ka nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) mazina sāpes un iekaisumu un var samazināt ar Alcheimera slimību saistīto neirodeģenerāciju. Tomēr jāņem vērā, ka šīs zāles jālieto ārsta uzraudzībā.

Visbeidzot, regulāras fiziskās aktivitātes ir arī svarīgs veids, kā saglabāt smadzeņu veselību. Vingrojumi var mazināt iekaisumu organismā, veicināt nervu sistēmas veselību un uzlabot atmiņu un kognitīvās spējas. Neatkarīgi no tā, vai nodarbojaties ar iecienītākajiem sporta veidiem vai staigājat, skrienat, braucat ar velosipēdu utt., tas ir noderīgi, lai aizsargātu atmiņu un smadzeņu veselību.

Kopumā pastāv zināma korelācija starp iekaisumu un atmiņu, taču mēs varam samazināt iekaisuma reakcijas, izmantojot veselīgus dzīves paradumus, aizsargāt mūsu smadzeņu veselību un uzlabot atmiņu un domāšanas spējas. Tā ir arī pozitīva un veselīga attieksme pret dzīvi. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche ir antioksidanta, pretiekaisuma un pretnovecošanās iedarbība, kas var palīdzēt samazināt oksidāciju un iekaisumu smadzenēs, tādējādi aizsargājot nervu veselību. sistēma. Turklāt Cistanche var arī veicināt nervu šūnu augšanu un atjaunošanos, tādējādi uzlabojot neironu tīkla savienojamību un darbību. Šie efekti var palīdzēt uzlabot atmiņu, mācīšanās spējas un domāšanas ātrumu, kā arī var novērst kognitīvo disfunkciju un neirodeģeneratīvo slimību rašanos.

Noklikšķiniet uz zināt veidus, kā uzlabot smadzeņu darbību

Paaugstināta ROS ražošana šūnā izraisa ROS izdalīšanos no mitohondriju matricas [9], īpaši izmantojot mPTP [59]. Tādējādi iekaisums var efektīvi mainīt poru darbību, palielinot PT.

Tomēr šie efekti neaprobežojas tikai ar iekaisumu. Ir zināms, ka išēmija samazina ekstracelulāro pH līmeni [60], tādējādi palaižot to pašu iepriekš aprakstīto ROS stimulēšanas ceļu, kurā mROS izdalīšanās vēl vairāk stimulē ROS veidošanos, radot pozitīvu atgriezeniskās saites mehānismu, kurā tiek traucēta normālā poru darbība [8].

Intracelulārais pH, tāpat kā ārpusšūnu pH, spēlē lomu mijiedarbībā starp iekaisumu, išēmiju un mPTP aktivāciju. Kers et al. [61] izmantoja 2-deoksi-d-[3H]glikozes (2-DG) mitohondriju iesprūšanu, lai parādītu, ka ar Langendorfa perfūzijas žurku sirds atveseļošanos no išēmijas pavada mitohondriju PT maiņa [61]. .

Šis savienojums ir atkarīgs no piruvāta, kas, domājams, inhibē to PTP, samazinot intracelulāro pH. MPTP inhibīcijas labvēlīgā ietekme ietvēra kreisā kambara spiediena atjaunošanos [61].

Apsverot viņu pētījuma rezultātus, ir skaidrs, ka mPTP funkcija tiek mainīta išēmiska bojājuma gadījumā, īpaši izmantojot paaugstinātu caurlaidību. Tomēr tieši šīs pašas palielinātās caurlaidības izmaiņas vēl vairāk stimulē ievainojumus, par ko liecina labvēlīgā ietekme, kas novērota mPTP inhibīcijas gadījumā.

Par mPTP inhibīcijas aizsargājošo iedarbību vēl vairāk liecina Na(+)-H(+) apmaiņas -1 (NHE-1) inhibīcija. NHE-1 inhibīcija sirdīs, kas pakļautas išēmijai/reperfūzijai, izmantojot to pašu iepriekš aprakstīto 2-DG mitohondriju slazdošanas metodi, ir saistīta ar mPTP atvēruma pavājināšanos [62]. mPTPatenuācijas labvēlīgā ietekme ietvēra arī kreisā kambara spiediena atjaunošanos[62].

Rūpīga šo pētījumu analīze liecina, ka palielināts PT tiek novērots traumu gadījumā, mPTP inhibīcija var izraisīt PT samazināšanos un samazināta PT var uzlabot sirds darbību.

2. attēls. Visi šie faktori veicina ROS veidošanos: fizioloģiskā novecošana, traumas, išēmija, PD un AD. Traumas, išēmija, PD un AD to dara, izraisot iekaisumu. Ārpusšūnu paskābināšanās ir iekaisuma patoloģiska ietekme.

Ekstracelulārā pH samazināšanās izraisa palielinātu ROS veidošanos šūnā, kas savukārt izraisa DDR. Novecošana izraisa oksidatīvus bojājumus vai nu mtDNS, vai elektronu transporta kompleksos.

Tas izraisa bojātu mROS ražošanu. Pēc ROS izraisītas ROS izdalīšanās ROS var sabojāt kodola DNS, atkal izraisot DDR. DDR rada proapoptotiskus ceļus, kas izraisa mPTP atvēršanos un turpmāku mROS izdalīšanos.

Tiek uzsākts pozitīvas atgriezeniskās saites mehānisms, kurā mPTP atveres ļauj atbrīvot mROS, kas ierosina DDR. Vienlaicīgi ar proapoptotisku mehānismu darbojas NAD{0}}atkarīgie aizsardzības ceļi.

SIRT3 jo īpaši darbojas kā mROS izdalīšanās inhibitors. Ir svarīgi atzīmēt, ka šie mehānismi ir pretrunā un pēc NAD + izsīkuma proapoptotiskie ceļi nosaka mROS izdalīšanos, jo aizsardzības ceļi nespēj veikt savu funkciju.

ROS ražošana šūnā noved pie mPTP atvēršanas un sekojošas MacOS izlaišanas. Tiek uzskatīts, ka ārējam membrānas anjonu kanālam VDAC ir nozīme, ļaujot izdalīties ROS no tomitohondriju intramembranālās telpas [63].

ROS, ko izdala VDAC, ietver superoksīdu un H2O2, jo tie abi ir pietiekami mazi (mazāk nekā 1500 kDa), lai izietu caur kanālu [64]. Pēc atbrīvošanās citozolā ROS bojā kodola DNS [11] un izraisa DNS bojājumu reakciju (DDR). DDR inducē gan proapoptotisku signālu pārraidi postmitotiskajos ceļos[12], gan aizsardzības ceļos [11] (2. attēls).

Proapoptotiskie signāli ietver p53, kas vērsts pret mitohondriju matricu, un p66Shc, kas ir vērsts uz starpmembrānu telpu. p66Shc inducē apoptozi, īpaši izmantojot H2O2 ģenerēšanu.

H2O2 reaģē ar citohromu c un izraisa mPTP oksidāciju, izraisot mitohondriju pietūkumu un galu galā mPTP aktivāciju [54–56]. Tādējādi ROS ražošanas palielināšanās, kas tiek uzskatīta par novecošanas blakusproduktu, ierosina mPTPopening, bet mPTP atvēršana izraisa turpmāku ROS veidošanos (H2O2), izmantojot proapoptotiskos signālus.

Šis pozitīvās atgriezeniskās saites mehānisms ir līdzeklis, ar kura palīdzību to nepārtraukta atvēršana PTP izraisa membrānas potenciāla iznīcināšanu, pietūkumu un ārējās mitohondriju membrānas plīsumu.

mPTP pastiprina novecošanās ietekmi, jo ārējās mitohondriju membrānas plīsums izraisa ROS, Ca2+ un citu metabolītu izdalīšanos, kas savukārt var izraisīt oksidatīvus bojājumus proteīniem, transportieriem un kodola DNS, galu galā izjaucot šūnu homeostāzi [ 9, 50].

mPTP atvēršanās biežumu vēl vairāk palielina Ca2+ pārslodze matricā [49, 50, 65] Ca2+ koncentrāciju mitohondrijās nosaka citozola Ca2+ līmenis, un to veicina Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Ir zināms, ka novecošana izjauc Ca{0}} homeostāzi [68, 69] un traucē mijiedarbību starp ER un mitohondrijiem[70]. Tiek uzskatīts, ka Ca2+ homeostāzes traucējumi ir Ca2+ transportētāju oksidatīvā bojājuma blakusprodukts, kas palielina Ca2+ noplūdi citozolā un pēc tam palielina Ca2+ pārslodzi. mitohondriji [71, 72] (3. attēls).

Ca Papildus bojātajiem Ca2+ transportētājiem tieša kalcija pārnešana no ER uz mitohondrijiem palielina Ca2+ pārslodzi matricā [73].

Lai novērstu kalcija pārslodzi, ko izraisa mPTP atveres, MICU1, MCU apakšvienība, ierobežo kalcija uzkrāšanos matricā, jo tā uztur kalcija uzņemšanas slieksni [66, 74].

Tomēr novecojušās šūnās brīvais kalcijs citosolā bieži pārsniedz MICU1 kalcija uzņemšanas slieksni, savukārt kalcija slieksnis, kas kontrolē mPTP aktivāciju, ir zemāks par parasto slieksni [75].

Tas norāda, ka novecojušās šūnās ir novērojamas vairāk Ca2+-inducētas mPTP atveres.

Tā kā ROS izdalīšanās var izraisīt Ca2+transportētāju oksidatīvos bojājumus un līdz ar to Ca2+ pārslodzi, paaugstinātu mPTP jutību ar vecumu var uzskatīt par Ca2+ pārslodzes un ROS izdalīšanās blakusproduktu. Turklāt mPTPopening var tikt uzskatīts par galveno procesu virzītājspēku (Ca2+ transportētāju oksidatīvie bojājumi utt.), ko vispirms ierosināja novecošanās.

3. attēls: mPTP komponenti ir ļoti pretrunīgi. Tomēr, neskatoties uz to, CyPD un pretrunīgi vērtētā F1F0 (F)-ATP sintāze tiek parādīta kā poru sastāvdaļas.

Lai gan VDAC netiek uzskatīts par daļu no mPTP, tiek uzskatīts, ka mROS, Ca2+ utt. tiek pārvietoti no starpmembrānu telpas uz citosolu. mROS izdalīšanās caur mPTP izraisa DNS un Ca2+ transportētāja bojājumus.

DNS bojājumi izraisa DDR vai DNS bojājumu reakciju. Pēc tam DDR inducē gan proapoptotiskus signālus, gan aizsardzības ceļus. Proapoptotiskie signāli recruitp53 un p66Shc, kas iedarbojas uz mPTP (p53 īpaši mijiedarbojas ar CypD, un p66Shc ir vērsta uz starpmembrānu telpu, kas rada ROS), lai vēl vairāk izraisītu mPTP atveres.

Ca2+ transportētāju oksidatīvie bojājumi var izraisīt kalcija pārslodzi un pēc tam palielinātu mPTP atvēršanos. Jo īpaši MCU var ietekmēt oksidatīvie bojājumi, kas izraisa mitohondriju Ca2+ līmeņa traucējumus.

Aizsardzības ceļi, piemēram, PARP1, palīdz DNS remontā, un SIRT3 kavē mROS veidošanos. Tā kā notiek turpmāki DNS oksidatīvie bojājumi, abi aizsardzības ceļi turpina izmantot NAD+.

Var izraisīt NAD+ izsīkšanu, izraisot aizsardzības ceļu inaktivāciju. Savukārt proapoptotiskie signāli tiek atstāti neapšaubāmi, un mPTP atveres kļūst biežākas.

1.3. Aizsardzības ceļi, kas ietver PARP1 un SIRT3, var kavēt mPTP atvēršanu.

Lai gan novecošana var palielināt ROS ražošanu, ROS ne vienmēr izraisa kaitīgu ietekmi. Tas ir tāpēc, ka pastāv aizsardzības ceļi, lai novērstu ROS izraisītos oksidatīvos bojājumus.

Tādējādi ROS divējāda rakstura dēļ, kam var būt gan aizsargājoša, gan kaitīga iedarbība, ir jārisina abu savstarpējā mijiedarbība, lai pārbaudītu mPTP atvēršanas vispārējo ietekmi.

Pirms var apspriest mijiedarbību attiecībā uz novecošanos, ir jāpārbauda mROS stimulētie aizsardzības ceļi, kas pastāv, lai uzturētu šūnu homeostāzi.

Viens no svarīgākajiem ceļiem sākas ar intranukleāro proteīnu PARP1. Kad DNS tiek bojāta oksidatīvā stresa dēļ, PARP1 atjauno DNS tādā veidā, kas ir atkarīgs no NAD+ [76].

Saistībā ar PARP1 darbojas sirtuīni, kas ir līdzīgi klasificēti kā NAD atkarīgās dezacetilāzes [77]. Tiek uzskatīts, ka SIRT3 ir īpaši svarīga loma ROS ražošanas un mPTP aktivācijas kavēšanā cilmes šūnās [78].

Izmantojot vielmaiņas pārprogrammēšanu, tiek ierosināts, ka SIRT3 efektīvi palielina efektīvu elektronu transportēšanu prom no ogļhidrātu katabolisma, kā rezultātā samazinās ROS ražošana [79, 80]. Tādējādi, tā kā ROS ražošana ir samazināta un mPTP aktivācija tiek kavēta, iepriekš minētie aizsardzības ceļi antagonizē mPTP no novecošanās izraisīto procesu saasināšanās.

Paturot to prātā, ir skaidrs, ka jebkāda iepriekš aprakstīto aizsardzības ceļu pazemināšana NAD + izsīkšanas rezultātā novestu pie mPTP atveru dominēšanas un sekojošas pozitīvas atsauksmes par mROS izdalīšanos un ražošanu.

Novecojot, NAD+ izsīkums, mPTP atvēršanās un mROS veidošanās un izdalīšanās izraisa DNS bojājumus. Iepriekš minētie aizsardzības ceļi, kā arī ar kodolfaktora eritroīdā faktora 2- saistītā 2. faktora (Nrf2) aktivizēšana tiek uzsākta, lai cīnītos pret oksidatīvo. bojājumi; tomēr šo ceļu nepārtraukta aktivizēšana noved pie NAD+ izsīkuma.

Tā kā gan PARP1, gan sirtuīna aizsardzības ceļi ir atkarīgi no NAD+, tie vairs nespēj pildīt savu funkciju kā mPTP atvēršanās un sekojošas mROS izdalīšanās un ražošanas inhibitori [81, 82].

Galu galā, progresējot novecošanai, kodola DNS oksidatīvie bojājumi izraisa aizsargceļu aktivizēšanu, kas savukārt noved pie NAD+ izsīkuma. Bez NAD+ aizsardzības ceļi, kas ietver PARP1 un SIRT3, nespēj veikt savu funkciju kā mPTP atvēršanas inhibitors.

Tā rezultātā mPTP var efektīvi saasināt novecošanas izraisītos procesus.

For more information:1950477648nn@gmail.com