Mitohondriju caurlaidības pārejas poru noteikšana, lai novērstu ar vecumu saistītus šūnu bojājumus un neirodeģenerāciju, 1. daļa

Novecošanās process ir saistīts ar būtiskām mitohondriju funkcijas izmaiņām. Tiek uzskatīts, ka šīs mitohondriju funkcijas izmaiņas ir saistītas ar palielinātu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanos, kas laika gaitā veicina šūnu nāvi, novecošanos, audu deģenerāciju un audu remonta traucējumus.

Palielinoties cilvēka mūža ilgumam, novecošana ir kļuvusi par svarīgu tēmu mūsdienu sabiedrībā. Lai gan parasti tiek uzskatīts, ka gados vecākiem cilvēkiem ir vājāka atmiņa, daudzi pētījumi liecina, ka starp novecošanas procesu un atmiņu nav vajadzīgās saistības. Daudzi vecāka gadagājuma cilvēki joprojām var saglabāt ļoti labas atmiņas un dažos gadījumos pat pārspēj jauniešus.

Pirmkārt, gados vecākiem cilvēkiem var būt vairāk pieredzes un zināšanu nekā jauniešiem. Pieredze un zināšanas ir svarīgas atmiņas sastāvdaļas, un tās var palīdzēt gados vecākiem cilvēkiem labāk atcerēties jaunu informāciju. Turklāt atmiņas apmācība un kognitīvā apmācība vecāka gadagājuma cilvēkiem var uzlabot smadzeņu darbību un palīdzēt viņiem labāk saglabāt atmiņu.

Otrkārt, fiziskā veselība ir atslēga atmiņas saglabāšanai. Novecošana nenozīmē, ka veselība pasliktināsies. Ja vecāka gadagājuma cilvēki var uzturēt veselīgus ēšanas paradumus, regulāri vingrot un uzturēt pareizu dzīvesveidu, viņu atmiņa var būt labāka nekā jauniešiem, kuriem jau tā ir slikta veselība.

Protams, novecošana ietekmē cilvēku kognitīvās spējas. Bet tā ir tikai dabiska situācija. Mums ir jāsaglabā pozitīva attieksme, jāpieņem fakts, ka mēs kļūstam vecāki, un aktīvi smagi jāstrādā, lai saglabātu veselību, vingrinātu atmiņu un saglabātu mūsu kognitīvās spējas un dzīves kvalitāti.

Īsāk sakot, novecošana ne vienmēr nozīmē atmiņas pasliktināšanos. Gados vecāki cilvēki var saglabāt atmiņu un izziņas spējas, izmantojot daudzas metodes, un pat pārspēt dažus jauniešus. Mums vajadzētu cienīt veco ļaužu pieredzi un zināšanas un palīdzēt viņiem ieņemt labāku lomu dzīvē. Tajā pašā laikā mums ir arī pēc iespējas vairāk jāvingrina sava atmiņa un kognitīvās spējas, kad esam jauni, lai liktu stabilu pamatu savai nākotnei. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche var ievērojami uzlabot mūsu atmiņu, jo Cistanche ir tradicionālā ķīniešu medicīna ar daudziem unikāliem efektiem, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche efektivitāti nodrošina dažādas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību daudzos veidos.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Mitohondriju caurlaidības pārejas porām (mPTP), visticamāk, būs izšķiroša loma šajos procesos, jo palielināta ROS aktivizē mPTP atvēršanu, kas vēl vairāk palielina ROS veidošanos.

Tiek uzskatīts, ka traumas un iekaisums arī palielina mPTP atvēršanos, un hronisks, zemas pakāpes iekaisums ir novecošanās pazīme.Nikotīnamīda adenīna dinukleotīds (NAD+) var nomākt mPTP atvēršanās biežumu un ilgumu; tomēr ir zināms, ka NAD+ līmenis samazinās līdz ar vecumu, vēl vairāk stimulējot mPTP atvēršanos un palielinot ROS izdalīšanos.

Pētījumi par neirodeģeneratīvām slimībām, īpaši Parkinsona slimību (PD) un Alcheimera slimību (AD), ir atklājuši nozīmīgus atklājumus attiecībā uz mPTP atverēm un novecošanos. Parkinsona slimība ir saistīta ar mitohondriju kompleksa I aktivitātes samazināšanos un palielinātu DNS oksidatīvo bojājumu, kas abi ir saistīti ar mPTP atvēršanos un sekojošu ROS izdalīšanos.

Līdzīgi AD ir saistīta ar palielinātām mPTP atverēm, par ko liecina amiloīda-beta (A ) mijiedarbība ar poru regulatoru ciklofilīnu D (CypD).

Tāpēc mērķtiecīga terapija, kas var samazināt mPTP atvēršanās biežumu un ilgumu, var izraisīt ar profilaksi saistītu šūnu un audu funkciju samazināšanos dažādās sistēmās, tostarp centrālajā nervu sistēmā.

1. Ievads

Visā pasaulē pieaug gados vecāku cilvēku skaits. Tā rezultātā pieaug arī ar vecumu saistītu slimību, tostarp AD, osteoporozes, sarkopēnijas un osteoartrīta, sastopamība.

Šis ar vecumu saistītu traucējumu pieaugums būtiski, negatīvi ietekmē pacientu un viņu ģimeņu dzīves kvalitāti, kā arī uzliek ievērojamu slogu veselības aprūpes sistēmām.

Labāka izpratne par šūnu un molekulārajiem mehānismiem, kas ir pamatā novecošanai, ir būtiska jaunu terapiju un profilakses stratēģiju veiksmīgai izstrādei un klīniskai tulkošanai.

Nesenais darbs ir parādījis, ka mPTP funkcijas izmaiņas var tieši veicināt šūnu disfunkciju līdz ar novecošanos [1–3]. Šīs izmaiņas ietver ROS ražošanas palielināšanos, šūnu novecošanās indukciju (īpaši novecojošās cilmes šūnās) un iekaisuma procesa aktivizēšanos, kas tieši veicina hronisko iekaisuma stāvokli, ko bieži dēvē par "iekaisumu" [1–3].

mPTP disfunkcija ir minēta kā galvenais neirodeģeneratīvo patoloģiju faktors, pateicoties tās lomai mitohondriju membrānas potenciāla sabrukšanā, mitohondriju elpošanas funkcijas nomākšanā, mitohondriju Ca2+ un citohroma c izdalīšanā un ROS veidošanās uzlabošanā [4–7]. Tādējādi mPTP ir pievērsta pastiprināta uzmanība kā potenciāls terapeitiskais mērķis.

Saistība starp mPTP un mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu (mROS) veidošanos ir izraisījusi ievērojamu interesi saistībā ar novecošanos un ar vecumu saistītu audu deģenerāciju [8].

Nesen tika atklāts, ka mROS var stimulēt mPTP atvēršanos, kas var izraisīt turpmāku mROS veidošanos un izdalīšanos [9]. Šis pozitīvās atgriezeniskās saites mehānisms galu galā noved pie pārmērīga ROS uzkrāšanās. ROS uzkrāšanās pagriezienos bojā kodola DNS, aktivizē proapoptotiskos signālu ceļus un veicina šūnu novecošanos [10–12].

No otras puses, ROS dažos gadījumos var aktivizēt aizsardzības ceļus, samazināt stresu uz mitohondrijiem un palielināt dzīves ilgumu [1, 11]. Pašlaik tiek uzskatīts, ka mPTP ir svarīga loma mROS seku integrēšanā, un tāpēc tai var būt būtiska loma novecošanas procesā [8].

Šajā pārskatā mēs apspriežam dažādus mehānismus, kas izraisa to PTP aktivāciju, un ar vecumu saistītos šūnu bojājumus, kas tiek uzskatīti par mPTP aktivācijas blakusproduktiem. Turklāt mēs apspriežam iespējamās terapijas, kas vērstas uz mPTP un tādējādi var kavēt novecošanas un traumu ietekmi.

1.1. mPTP struktūra un veidošanās.

Dažādi mPTP strukturālie komponenti ir saistīti ar caurlaidības pāreju (PT); tomēr vispārējā mPTP struktūra joprojām nav pilnībā izprotama.

Iepriekš tika uzskatīts, ka poras sastāv no vairākiem komponentiem, ieskaitot no sprieguma atkarīgo jonu kanālu (VDAC), adenīna nukleotīdu transportētāju (ANT) un perifēro benzodiazepīna receptoru [13, 14].

Šie elementi ir aprakstīti, lai veiktu noteiktas lomas: VDAC ir saistīts ar benzodiazepīna receptoru un regulē holesterīna ekstramitohondriālo pārnešanu uz starpmembrānu telpu, turpretim ANT ļauj ieplūst adenīna nukleotīdu fosforilētiem un nefosforilētiem atvasinājumiem [15].

Izņemot ANT, kas, domājams, darbojas kā potenciāla regulējoša molekula, nesenie ģenētiskie eksperimenti ir izslēguši iepriekš minētos elementus kā mPTP sastāvdaļas [16].

Tādējādi mēs šeit piedāvājam jaunākos modeļus attiecībā uz mPTP sastāvu, saprotot, ka tos drīzumā var pārskatīt. Jaunākie poru sastāva modeļi liecina, ka F1F0(F)-ATP sintāze ir galvenā poru sastāvdaļa un ka regulatīvā molekula CypD ir mPTP proteīna modulators [17].

Šajā modelī mPTP rodas no konformācijas izmaiņām, kas notiek F1F0 (F)-ATP sintāzē pēc Ca2+ saistīšanās, iespējams, katalītiskajā vietā aizstājot Mg2+ [18].

Par to, vai F1F0 (F)-ATP sintāzes dimēriskā forma vai monomēra forma ir nepieciešama, lai palielinātu PT, joprojām tiek apspriests [19, 20]. Tomēr F1F0 (F)-ATP sintāzes kā poru komponenta statusu apstiprina F1F0 (F)-ATP sintāzes ģenētiskā manipulācija [20, 21], elektrofizioloģiskie mērījumi [20, 22–24]. ], un ar specifisku F1F0 (F)-ATP sintāzes atlieku mutaģenēzi [18, 25–27].

No otras puses, Vokers un kolēģi ir ierosinājuši, ka F1F0 (F)-ATP sintāze nav būtiska poru sastāvdaļa [28, 29]. Viņu hipotēze balstās uz novērojumu, ka pat pēc F1F0(F)-ATP sintāzes b apakšvienību un OSCP ablācijas mitohondriju PT joprojām pastāv [29].

Matricas pietūkums tika izmantots PT noteikšanai, jo ilgstošai mPTP atvēršanai in vitro seko izšķīdušās vielas difūzija ar matricas pietūkumu [30]. Tomēr par šiem atklājumiem ir radušies jautājumi. Bernardi [17] īpaši atzīmēja, ka nav atkārtojumu, un kalibrēšana ar poras veidojošiem līdzekļiem, piemēram, alameticīnu, var sarežģīt datu interpretāciju.

Ietekme uz elpošanu pēc F1F0 (F)-ATP sintēzes nokauta rada papildu jautājumus. Pēc F1F0 (F)-ATP sintēzes nokauta elpošanas aktivitāte tika dramatiski samazināta līdz no 10 līdz 20% no savvaļas tipa šūnās novērotā ātruma [29]. Ca2+ uzkrāšanās mitohondriju elpošanas dzinējspēks ir iekšējās negatīvās membrānas potenciāls, ko rada elpošana [31, 32].

Turklāt Ca2+ uzņemšanu kompensē lādiņš, palielinoties H+ sūknēšanai elpošanas ķēdē [17]. Tādējādi ir svarīgi atzīmēt, ka maksimālo Ca2+ uzņemšanas ātrumu ierobežo maksimālais H+ sūknēšanas ātrums elpošanas ķēdē [33].

Ja ekstramitohondriju Ca2+ līmenis pārsniedz 2 μM, pēdējais kļūst par ātrumu ierobežojošu [34]. Viņš un citi. [28] izmantoja 10 μM Ca2+ impulsus, lai izraisītu PT; tāpēc Ca2+ uzņemšanai mitohondriju nesaturošajās apakšvienībās c, b un OSCP vajadzēja būt ievērojami zemākai un tam nevajadzētu būt identiskam savvaļas tipa mitohondrijiem[17]. Tas rada jautājumus par Ca{10}} aiztures spēju — mērījumu, ko izmantoja He et al. [28], lai noteiktu mPTPopening.

Iespējams, ka elpošanas kavēšana noteiktu apakšvienību trūkuma dēļ laika gaitā var nebūt nemainīga.

Var pastāvēt iespējami mehānismi, kas atjauno F1F0 (F)-ATP sintāzes ekspresiju un līdz ar to arī elpošanas ķēdi. Apsverot iepriekš minētos konstatējumus, F1F0 (F)-ATPsintāzi nevar izslēgt kā poru komponentu.

Pārliecinošākie eksperimenti, kas atbalsta F1F0 (F)-ATP sintāzi kā poru komponentu, ir vērsti uz specifisku F-ATP sintāzes atlieku mutaģenēzi. Konkrēti, tika konstatēts, ka matrica H+ izraisa mPTP inhibīciju un pilnīgu kanālu bloķēšanu pie pH 6,5 [25, 35].

Tika konstatēts, ka to PTP blokāde ir saistīta ar matricai pieejamo His atlieku atgriezenisku protonēšanu [35]. Nesen H+ ir norādījis, ka OSCP apakšvienības H112 ir unikāls His, kas ir atbildīgs par PTP bloku [25].

Lai gan šie atklājumi ir intriģējoši attiecībā uz mPTP aktivitāti, tiem ir divējāds mērķis, atbalstot arī OSCP un līdz ar to arī F1F0(F)-ATP sintāzi kā potenciālās mPTP sastāvdaļas. Citas pretrunīgi vērtētās sastāvdaļas ir ANT, kam var būt regulējoša loma. saistot CypD un pārveidojot proteoliposomās, veidojot Ca2+-aktivētas poras, kas līdzīgas mPTP [36, 37] un mitohondriju fosfātu nesējam PiC [38, 39]. Tādējādi potenciālās mPTP sastāvdaļas ietver ANT, PiC un F1F0 (F)-ATP sintāzi (1. attēls).

Lai gan tās loma ir pretrunīga, mēs uzsveram F1F0 (F)-ATP sintāzes potenciālo lomu mitohondriju caurlaidībā. F1F0 (F)-ATP sintāzes dažādās mijiedarbības ar molekulām, piemēram, CypD, palielina mitohondriju caurlaidību. caurlaidība.

F1F0 (F)-ATP sintāzes specifiskās apakšvienības ir pētītas attiecībā uz to mijiedarbību ar regulējošām molekulām, piemēram, CypD. Tiek uzskatīts, ka zīdītāju F1F0 (F)-ATP sintāze ir olbaltumvielu komplekss, kas sastāv no: F1 apgabala, kas sastāv no ( )3, , δ un εsubvienībām, kas izvirzās matricā un sintezē/hidrolizē ATP; F0 sektors, kas izveidots no apakšvienības, c8-gredzena, divām membrānā ievietotām b apakšvienības spirālēm un pārskaitījumu apakšvienībām e, f, g, k, A6L, ar diabētu saistīta proteīna insulīnā -sensitīvie audi (DAPIT) un 6,8 kDa proteolipīds, kas ļauj H+ plūst pa IMM; centralstalk komplekss; un perifēro stublāju apakškomplekss, kas sastāv no: oligomicīna jutības noteicošais proteīns (OSCP), d, F6 un A6L un b-subvienību ārējās spirāles (1. attēls) [40].

1. attēls. Dominējošais modelis attiecībā uz mPTP sastāvu, ko veido šādi potenciālie komponenti: zīdītāju F1F0(F)-ATP sintāze, adenīna nukleotīda translokators (ANT) un mitohondriju fosfāta nesējs (PiC).

Attēls ir pārzīmēts un pielāgots, pamatojoties uz atsauci [138]. Lai gan ANT un PiC joprojām ir pretrunīgi vērtēti potenciālie mPTP komponenti, tie tiek parādīti gan kā sarkani, gan zaļi komponenti, kas pārklāj iekšēju membrānu (IMM).

Līdzīgi, lai gan F1F0 (F)-ATP sintāze ir strīdīgs komponents, tā tiek apzīmēta šādi. F0 komponenta apakšvienības, kas apzīmētas purpursarkanā krāsā, ietver a, e, f, g un A6L. F1 komponenti ietver un apakšvienības, kas marķētas attiecīgi dzeltenā un sarkanā krāsā.

C gredzena apakšvienība ir apzīmēta ar zilu krāsu, ko attēlo cilindrs. F1 perifērais kāts sastāv no apakšvienībām b, d, F6 un oligomicīna jutīgumu nododošā proteīna (OSCP), kas apzīmēts attiecīgi ar persiku taisnstūri, zilu taisnstūri un zilu apli.

ThemPTP ir punkts, kurā ROS, Ca2+ un citas molekulas izkļūst no mitohondriju matricas.

OSCP un CypD mijiedarbojas, lai veicinātu to PTP atvēršanos, un turklāt mPTP atvēršanās palielinās līdz ar novecošanos un oksidatīvo stresu [41–43]. Oksidatīvais stress izraisa audzēja supresora p53 pārvietošanos uz mitohondriju matricu, kur tas mijiedarbojas ar CypD, lai palīdzētu veidot mPTP [44].

Tāpat kā oksidatīvā stresa izraisītā mPTP veidošanās, Ca2+ var izraisīt arī mPTP veidošanos. Ir konstatēts, ka šķīstošā matricas peptidilprolilizomerāzes F ciklofilīns D (PPIF) ir iesaistīts Ca2+-inducētajā mPTP atvēršanā [15].

Mijiedarbība starp iepriekšminētajām molekulām, oksidatīvo stresu un Ca2+pārslodzi dzīves laikā var būtiski mainīties.

1.2. MPTP loma šūnu novecošanā.

Vairāki pētījumi liecina, ka mPTP aktivācija tiek mainīta līdz ar vecumu dažādos šūnu un audu tipos. Tie ietver permeabilizētas miofibrillas cilvēkiem [45], miocītus žurkām [46] un osteocītu pelēm [47].

Pirms apspriest dažādu novecošanās ietekmi uz mPTP aktivāciju, jāatzīmē, ka Ca2+ ir labi zināms mPTP aktivators [48]. Konkrēti, attiecībā uz permeabilizētajām miofibrilām cilvēkiem, Gouspillou et al.[28] atklāja, ka Ca2+ aizture un laiks līdz mPTP atvēršanai bija ievērojami samazināts gados vecāku aktīvu cilvēku skeleta muskuļos [45].

Samazināta Ca{0}} aizture liecina par mPTPopenings [45]. Tika arī atklāts, ka vecāku, aktīvu vīriešu mPTP saglabā paaugstinātu jutību pret Ca2+, vēl vairāk apstiprinot domu, ka pastiprināta mPTP aktivācija ir novecošanas blakusprodukts.

Šos rezultātus vēl vairāk pastiprina darbs, kas parāda, ka Ca2+ transportētāju oksidatīvie bojājumi izraisa Ca2+ noplūdi citozolā un sekojošu mitohondriju matricas Ca2+ pārslodzi, kas pēc tam izraisa mPTP aktivizēšanos [ 49, 50].

mPTP aktivizēšanu var uzskatīt arī par palielinātas ROS ražošanas produktu. Proti, ROS ražošana palielinās līdz ar vecumu [51], un tiek uzskatīts, ka ROS ražošana palielinās I un III kompleksā, kavējot elektronu transportu [52]. Tiek ierosināts, ka mtDNA un/vai elektronu transporta kompleksu oksidatīvie bojājumi rada defektīvus ROS veidojošos kompleksus.

Tiek izveidots cikls, kurā bojātu mtDNS un/vai elektronu transporta kompleksu radītais ROS vēl vairāk bojā elektronu transporta kompleksus ar vecumu [51] (2. attēls).

ROS ražošanas pieaugums līdz ar vecumu ir ievērojams, jo palielināta mPTP aktivācija ir saistīta ar paaugstinātu ROS līmeni. Tas ir balstīts uz Zorova un kolēģu veikto pētījumu, kurš atklāja, ka ROS uzkrāšanās sirds miocītu mitohondrijās palielina mitohondriju caurlaidības pāreju un ROS izdalīšanos no mitohondrijiem (ROS izraisīta ROS izdalīšanās) [53].

Tādējādi tika atklāta skaidra saistība starp vecumu, paaugstinātu ROS līmeni un palielinātu mPTP atvērumu.

Kā tiks apspriests vēlāk, ROS, kas izdalās no mitohondrijiem, var sabojāt kodola DNS un izraisīt proapoptotiskus signālus, kas palielina mPTP atveres [54–56]. Šī raksta darbības jomas dēļ izmaiņas elpošanas ķēdē ar novecošanu turpmāk netiks apspriestas.

For more information:1950477648nn@gmail.com