Eksitotoksicitātes izraisīta endocitoze kā potenciāls insulta neiroprotekcijas mērķis 1. daļa

Samazināta neironu izdzīvošanas signālu un smadzeņu bojājumi: insults ir galvenais nāves cēlonis visā pasaulē, galvenais pieaugušo invaliditātes cēlonis un otrais demences cēlonis. Neskatoties uz šī traucējuma sociālo un ekonomisko nozīmi un pēc intensīviem pētījumiem, neefektīvas zāles joprojām ir sasniegušas klīniku.

Demence ir progresējoša neirodeģeneratīva slimība, kuras rezultātā pakāpeniski pasliktinās kognitīvās funkcijas un spēja veikt ikdienas aktivitātes smadzeņu bojājumu dēļ. Tās klīniskās izpausmes galvenokārt ietver tādus simptomus kā atmiņas zudums, traucētas domāšanas spējas un uzvedības izmaiņas.

Ir daudzi faktori, kas saistīti ar atmiņas zudumu, kas ir viens no biežākajiem demences pacientu simptomiem: samazināta "plastiskums", integrācijas neveiksme, traucējumi, kas izraisa atmiņas aizmāršību utt. Tomēr tas nenozīmē, ka cilvēki ar demenci zaudē visu atmiņu. Gluži pretēji, atmiņas saglabāšana ir atkarīga no atmiņas pēdām, kas reiz iegravētas smadzenēs. Lai gan demenci ir grūti izārstēt, agrīna diagnostika var palīdzēt kontrolēt slimības progresēšanu un novērst simptomus. Saglabājot pozitīvu attieksmi pret dzīvi un radot jēgpilnu un patīkamu dzīves vidi vai aktivitātes pacientiem ar demenci, zināmā mērā pasargās un uzlabos atmiņu. Piemēram, dažādas aktivitātes, piemēram, lasīšana, mākslas radīšana, socializēšanās un ceļošana, var nodrošināt pacientiem labāku garīgo stāvokli, vienlaikus uzlabojot viņu spējas.

Vissvarīgākais ir tas, ka mums pret demenci sirgstošiem cilvēkiem jāizturas ar tādu pašu cieņu un draudzīgi, kā mēs pret jebkuru citu slimību. Labs psiholoģiskais stāvoklis var efektīvi mazināt simptomus un sekas, kas laika gaitā pakāpeniski pasliktinās, un palīdzēt pacienta ģimenei labāk tikt galā ar slimību un tikt galā ar to.

Lai gan demence zināmā mērā ietekmē pacienta atmiņu, tas nenozīmē, ka viņš ir pilnībā zaudējis visu. Pozitīva attieksme pret dzīvi, pareizas ārstēšanas metodes, laba psiholoģiskā konsultācija un biedriskums var palīdzēt pacientiem uzlabot atmiņu un atvieglot stāvokli. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina daudzās tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz zināt 10 veidus, kā uzlabot atmiņu

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% gadījumu).

Šīs situācijas bojājumus izraisa cerebrālās artērijas trombotiska oremboliska oklūzija, kas izraisa asins plūsmas samazināšanos noteiktā smadzeņu parenhīmas zonā, jo neironi ir īpaši jutīgi pret glikozes un skābekļa piegādes samazināšanos.

Tāpēc prioritāte ir izstrādāt neiroprotektīvas stratēģijas, lai pasargātu neironus no išēmiskām traumām un tādējādi samazinātu smadzeņu bojājumus un pacienta invaliditāti. Daudzsološa pieeja ietver infarktu ieskaujošās pustālās zonas glābšanu, kas ir funkcionāli kluss, bet strukturāli neskarts.

Tomēr pusumbras neironiem var rasties aizkavētas nāves process, kas pazīstams kā eksitotoksicitāte, ko izraisa N-metilD-aspartāta tipa ierosinošo glutamaterreceptoru (NMDAR) pārmērīga stimulācija.

Šo receptoru kritiskā loma sinaptiskajā plastiskumā, mācībās un atmiņā, kā arī dubultfunkcijas neironu izdzīvošanā un nāvē (Hardingham etal., 2002) ir iepriekšējās NMDAR blokādes kā insulta terapeitiskā mērķa neveiksmes pamatā.

Neskatoties uz to, zemas afinitātes nekonkurētspējīgais NMDAR antagonists memantīns joprojām spēj uzlabot kognitīvās funkcijas un uzvedības traucējumus vidēji smagas līdz smagas Alcheimera slimības gadījumā, kas ir neirodeģeneratīvs traucējums, kas saistīts arī ar eksitotoksicitāti.

Jebkurā gadījumā, ārstējot insultu, mēs pašlaik pētām alternatīvas stratēģijas, piemēram, neirotoksisko proteīnu inhibēšanu, kas darbojas pa straumi, pārlieku aktivizētiem NMDAR vai ir vērsti uz neironu izdzīvošanas ceļu uzlabošanu.

Attiecībā uz pēdējo vairākas laboratorijas ir izvēlējušās analizēt no neirotrofīna atkarīgo izdzīvošanas ceļu veicināšanu, ārstējot ar smadzeņu izcelsmes neirotrofisko faktoru (BDNF) kā iespējamo stratēģiju neiroaizsardzībai insulta gadījumā, bet arī citus akūtus vai hroniskus centrālās nervu sistēmas traucējumus. Tomēr šīs pieejas iespējamais brīdinājums ir tāds, ka BDNF izraisīto signālu pārraidi dramatiski samazina eksitotoksicitāte, kas ir ne tikai insulta centrālais process, bet, kā minēts, arī saistīts ar daudziem citiem neiroloģiskiem traucējumiem (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017).

Insulta un cilvēka paraugu modeļos eksitotoksicitāte izraisa transkripcijas un proteolītiskos mehānismus, kas ir cieši saistīti ar neirodeģenerāciju, kas maina divu galveno BDNF receptoru smadzeņu izoformu, ar tropomiozīnu saistītās kināzes B (TrkB): katalītiski aktīvā pilna garuma receptora (TrkB-FL) un a ekspresiju. atdalīts receptors, kam trūkst tirozīna kināzes domēna (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Tomēr nesenais darbs no manas grupas ir parādījis, ka ir iespējams traucēt TrkB-FL degradāciju insulta gadījumā un tādējādi samazināt neironu nāvi un smadzeņu bojājumus (Tejeda et al., 2019). Interesanti, ka šie rezultāti ir sasniegti, galvenokārt novēršot TrkB-FL endocitozi, ko spēcīgi izraisa eksitotoksicitāte un kas ir pirms receptoru apstrādes (1. attēls).

Šajā perspektīvā mēs apspriedīsim iespējas izmantot eksitotoksicitātes izraisītas endocitozes modulāciju un sekojošu membrānas izdzīvošanas proteīnu saglabāšanu kā neiroprotektīvu terapeitisko stratēģiju akūtu smadzeņu apvainojumu (insults, epilepsija vai trauma) un ar eksitotoksicitāti saistītu hronisku traucējumu (piemēram, Alcheimera, Parkinsona, Hantingtona slimības).

Endocitozes divējāda loma neironu izdzīvošanā un nāvē: endocitoze ir visuresošs fizioloģisks process, kas veicina barības vielu uzņemšanu, receptoru internalizāciju un signalizāciju, kā arī svarīgus notikumus šūnu augšanai un izdzīvošanai.

Neironos endocitoze ir nepieciešama sinaptiskajā spraugā pēc neirotransmitera atbrīvošanās, lai pārstrādātu membrānas un virsmas proteīnus. Tikmēr glutaminergisko neironu postsinaptiskajās membrānās endocitozei ir galvenā nozīme, lai samazinātu virsmas glutamāta receptoru, galvenokārt -amino{{2, ilgtermiņa nomākumu. }}hidroksi-5-metil4-izoksazolpropionskābju saime.

NMDAR arī tiek pakļauts internalizācijai, reaģējot uz toligandu saistīšanos, sinapses nobriešanu vai ilgstošu depresiju. Kamēr GluN2A/B apakšvienību C-gala sekvences novirza endocitētos NMDAR uz otrreizējās pārstrādes endosomām, konservētie motīvi netālu no GluN1 un GluN2A/B jukstamembrānas reģiona virza receptorus uz vēlīnām endosomām un degradāciju (Scott et al., 2004).

Proti, TrkB izoformu tirdzniecība ir ļoti svarīga neirotrofinsignalizācijai fizioloģiskos apstākļos. Saistoties ar BDNF, abas izoformas tiek ātri un efektīvi internalizētas no klatrīna atkarīgā veidā un veido signalizācijas endosomas.

Tomēr, lai gan TrkB-T1 pārsvarā tiek atgriezts atpakaļ uz šūnu virsmu, izmantojot noklusējuma mehānismu, TrkB-FL pārstrāde ir mazāk efektīva, balstās uz tās tirozīna kināzes aktivitāti un tiek regulēta, saistoties ar proteīnu Hrs (hepatocītu augšanas faktoru regulēts tirozīna kināzes substrāts) ar receptoru jukstamembrānas reģions, kas atrodas starp transmembrānu un tironekināzes domēniem (Huang et al., 2009).

Turklāt endocitozei ir evolucionāri saglabāta funkcija šūnu iznīcināšanas nekrozes gadījumā, kas ir nāves forma, kas ir galvenais insulta un citu centrālo nervu sistēmu ietekmējošo slimību gadījumā (Troulinaki un Tavernarakis, 2012).

Agri pēc šūnu nāves indukcijas ir novērota pārejoša endocītiskās perspektīvas Margaritas Díaz-Guerra* aktivitātes regulēšana, kas saistīta ar kalcija homeostāzes izmaiņām, kas notiek neirodeģenerācijas laikā.

NMDAR ir efektīvi kalcija kanāli, un to pārmērīga aktivizēšana, starp citiem mehānismiem, būtiski maina šī jona intracelulāro regulējumu. Attiecīgi endocitozi pastiprina ineksitotoksicitāte ar klatrīna/dinamīna mediētu mehānismu, kas notiek pirms neironu nāves invitro vai izēmijas modeļos, kur ir stresa, bet viable neironi. išēmiskais reģions ir aprakstīts kā ļoti endocītisks (Vaslin etal., 2009).

Ir aprakstīta arī šķērsruna starp endocitozi un proteazekalpaīna aktivāciju ar Ca2+. Pēc NMDAR pārmērīgas stimulācijas dažādu substrātu šķelšana ar kalpaīnu izraisa vairākus neirotoksicitātes mehānismus, īpaši kalcija pārslodzes pastiprināšanos, šūnu struktūras traucējumus un šūnu nāves signālu veicināšanu, noārdoties antiapoptotiskiem proteīniem vai tiem, kas iesaistīti neiroprotektīvajā signalizācijā, piemēram, TrkB-FL (Vidaurre at al.). 2012).

Pašlaik tiek apspriesta kalpaīna aktivācijas subcelulārā lokalizācija. Aktivizācija ir ieteicama plazmas un endosomālo membrānu tuvumā, bet var notikt arī mikrodomēnos ar augstu lokālo [Ca2+], kā arī citos šūnu nodalījumos (mitohondrijās, kodolā vai Golgimembrānā).

Konkrēti, vairāki ar klatrīnu pārklāto pūslīšu komponenti, tostarp adaptera proteīna kompleksa2 (AP-2) un 2-apakšvienības, ir kalpaīna substrāti, un to rezultātā tiek hidrolizēta eksperimentālā išēmija un Alcheimera slimības pacientu smadzenes ( Rudinskiyet al., 2009). Ir ierosināts, ka šo AP-2 proteīnu šķelšanās ir mehānisms, kas samazina ar klatrīnu pārklātās pūslīši un mērenu endocitozi nekrotiskās šūnu nāves vēlīnās stadijās.

For more information:1950477648nn@gmail.com