Mikrobioms-metaboloms atklāj zarnu-nieru ass ietekmi uz nieru slimībām

Yuan-Yuan Chen1†, Dan-Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing-Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3un Ying-Yong Zhao1*

Abstrakts

Disbioze atspoguļo izmaiņas zarnu mikrobiomu kopienas (mikrobioma) sastāvā un struktūrā, kas var diktēt fizioloģisko fenotipu (veselību vai slimību). Nesenie tehnoloģiskie sasniegumi un centieni metagenomiskajā un metabolomiskajā analīzē ir izraisījuši dramatisku mūsu izpratnes par mikrobiomu pieaugumu, taču joprojām mehānismi, kas ir pamatā zarnu mikrobioma un saimnieka mijiedarbībai veselos vai slimos stāvokļos, joprojām ir nenotverami un tonoskaidrošanair zīdaiņa vecumā. Normālas zarnu mikrobiotas traucējumi var izraisīt zarnu disbiozi, zarnu barjeras disfunkciju un baktēriju pārvietošanos. Zarnu mikrobiotas izmaiņu rezultātā rodas pārmērīgs urēmisko toksīnu daudzums, tostarp indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts un trimetilamīna-N-oksīds, kas visi ir saistītinieresslimībasattīstību. Šis pārskats koncentrējas uz patogēno saistību starp zarnu mikrobiotu unnieresslimības(zarnu-nieru ass), kas aptver CKD, IgA nefropātiju, nefrolitiāzi, hipertensiju, akūtu nieru bojājumu, hemodialīzi un peritoneālo dialīzi klīnikā. Tiek apspriestas mērķtiecīgas iejaukšanās, tostarp probiotiskie, prebiotiskie un simbiotiskie pasākumi, lai tie varētu atjaunot simbiozi, un tiek ieteiktas efektīvākas stratēģijas nieru slimību pacientu ārstēšanai. Jaunie ieskati zarnu mikrobiotas disbiozē nieru slimību gadījumā ir noderīgi, lai izstrādātu jaunas terapeitiskās stratēģijas profilaksei vai mazināšanai.nieru slimībasun komplikācijas.

Atslēgvārdi:Mikrobioms, zarnu mikrobiota, vielmaiņa,Nieru slimības, Probiotikas

Lai iegūtu vairāk informācijas, lūdzu, sazinieties ar:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa novērš nieru slimību, noklikšķiniet šeit, lai iegūtu paraugu

Fons

Mikrobiota veselā cilvēka zarnās ir sarežģīta kopiena, kurā ir vairāk nekā 100 triljoni mikrobu šūnu, starp kurām ir vairāk nekā 1000 dažādu sugu [1]. Veselā stāvoklī šie mikrobi dzīvo komensālās attiecībās ar savu saimnieku, modulējot imūnsistēmu, aizsargājot pret patogēniem un regulējot ogļhidrātu un lipīdu endogēno metabolismu, tādējādi veicinot uztura līdzsvaru [2]. Izmaiņas mikrobiomā arvien vairāk ir saistītas ar dažādu slimību attīstību, piemēram, aptaukošanos, vēzi, diabētu, iekaisīgām zarnu slimībām, sirds un asinsvadu slimībām unnieru slimība[3]. 1. attēlā parādīta zarnu mikrobioma disbioze uz dažādu slimību ietekmi. Disbioze zarnu mikrobiotā ir saistīta ar dažādu nieru slimību progresēšanu [4–10]. Faktiski disbioze bieži tiek novērota urēmiskos stāvokļos, kas raksturīgi urēmisko toksīnu aizturei, no kuriem lielākā daļa rodas no slāpekļa metabolītu nesabalansētas fermentācijas. Šie urēmiskie toksīni veicina HNS progresēšanu un komplikācijas [11–15].

Šis pārskats koncentrējas uz patogēno saistību starp zarnu mikrobiotu un nieru slimībām (zarnu-nieru ass), pieskaroties HNS, hemodialīzes, peritoneālās dialīzes, imūnglobulīna A nefropātiju (IgAN), nefrolitiāzes, hipertensijas un akūtu nieru bojājumu (AKI) pacientiem. Pārdomājot attiecīgos pētījumus un apkopojot uzkrājošos atklājumus, mēs nonākam pie piezīmes, ka prebiotikas un probiotikas, kā arī to kombinācija ir svarīgas HNS ārstēšanas palīgterapijas. Disbiotiskā zarnu mikrobiota ir potenciāls terapeitiskais mērķis komplikāciju novēršanai vai izmantošanai.

Zarnu mikrobioma-metabolomu pieeju pielietošana zarnu mikrobiotas izpētē

Uzlabotu nākamās paaudzes sekvencēšanas tehnoloģiju izveide, tostarp metagenomika un 16S ribosomu RNS (rRNS) sekvences analīze, ir atvieglojusi daudz lielāka zarnu mikroorganismu skaita analīzi. Abām pieejām ir savas unikālas priekšrocības. Metagenomiskās sekvencēšanas mērķis ir noteikt, "ko viņi var darīt", nejauši secinot visu paraugā iegūto DNS [16], savukārt 16S rRNS analīze bija noderīgāka, lai atrastu "kas tur ir?" sekvencējot konservēto 16S rRNS gēnu, kas atrodas visās baktērijās [17]. Bises metagenomikas funkcionālā analīze ir ļoti atkarīga no mūsu pamatzināšanām par to, kā gēnu sekvences kodē fermentatīvās vai citas funkcijas, un vielmaiņas datu bāzes, piemēram, KEGG un MetaCyc, ir lieliski resursi šajā ziņā. 2. attēlā ir apkopotas dažas mikrobioma izpētē izmantotās metodoloģijas. Neskatoties uz dažiem sasniegumiem mikrobiomu sekvencēšanas darbplūsmās, zarnu mikrobiomu pētījumi saskaras ar daudzām problēmām. Ierobežotā izpratne par mikrobu funkciju slimības cēloņsakarībā nopietni kavē hipotēžu ģenerēšanu par sarežģītām mehāniskām saiknēm starp zarnu mikrobiomu un slimībām. Metabolomika varētu sniegt svarīgu informāciju zarnu mikrobiomā.

Metabolomika tika definēta kā "dzīvu organismu dinamiskās daudzparametriskās vielmaiņas reakcijas uz patofizioloģisko stimulāciju vai ģenētisko modifikāciju kvantitatīvs mērījums" [18–21]. Kā svarīgs instruments zarnu mikrobiotas funkcijas izpratnei, metabolomika ir kļuvusi par sistemātisku pieeju zemas molekulmasas endogēniem metabolītiem un var pārbaudīt to izmaiņas pēc slimības, toksiskas iedarbības vai ģenētiskām variācijām [22–24]. Protonu kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopija un uz masas spektrometriju balstītas pieejas ir galvenie metabolomikas pētījumu analītiskie instrumenti [24, 25]. Kā spēcīga analītiskā platforma nesen metabolomika ir plaši izmantota, lai atvieglotu dažādu slimību diagnostiku un prognozi, biomarķieru atklāšanu, farmaceitisko izstrādi un zāļu efektivitātes/toksicitātes novērtēšanu [26–31]. Metabolomika ir plaši izmantota dažādu nieru slimību pētījumos [18–20]. Neskatoties uz to, metabolomikas pielietošana zarnu mikrobiomu ietekmētos paraugos nonieru slimībasir reti. Šāds pētījums ir būtisks, lai izprastu saiknes starp zarnu mikrobiotu unnieru slimības.

Kopumā gan zarnu mikrobiomu, gan vielmaiņas datu agrīnā vecumā ir nepieciešams uzlabot mūsu izpratni par mehānismiem un fenotipiem saistībā ar zarnu mikrobiotu unnieru slimībasizmantojot multi-omics pētījumus.

Šķērsruna, kas ir pamatā zarnu-nieru ass

Zarnu mikrobioms kā potenciāls urēmisko toksīnu avots

Urēmiskos toksīnus tradicionāli iedala kategorijās, pamatojoties uz fizikāli ķīmiskajām īpašībām, kas ietekmē to klīrensu dialīzes laikā. Tese saturēja ūdenī maz šķīstošas ​​molekulas (molekulmasa < 500="" da),="" lielākas="" vidējās="" molekulas="" (molekulārā="" masa=""> 500 Da) un ar olbaltumvielām saistītas molekulas. Urēmiskos toksīnus var klasificēt arī pēc to izcelsmes vietas: endogēni (zīdītāju metabolisms), eksogēni (uzturs) vai mikrobu. Pašlaik zināmie no zarnām iegūtie urēmiskie toksīni ir indoksilsulfāts, p-krezilsulfāts, indola-3 etiķskābe, TMAO un fenilacetilglutamīns; ir konstatēts, ka tie ir saistīti ar sirds un asinsvadu slimībām, mirstību no HNS un citu orgānu toksicitāti.

Indoksilsulfātu un indola-3 etiķskābi veido triptofāna metabolisms ar pārtiku [32, 33]. Triptofāns tiek metabolizēts indolā ar zarnu baktēriju, piemēram, Escherichia coli, triptofanāzi; pēc uzsūkšanās zarnās indols aknās tiek sulfatēts par indoksilsulfātu. Indoksilsulfāts parasti izdalās ar urīnu; to nevar efektīvi iztīrīt ar parasto hemodialīzi, jo tai ir augsta saistīšanās afinitāte pret albumīnu [34].

p-krezola/p-krezilsulfātu ražo no fenilalanīna un tirozīna katabolisma, ko veic anaerobās zarnu baktērijas. Zarnu mikrobi p-krezolu konjugē ar p-krezilsulfātu un p-krezilglikuronīdu. p-krezilsulfāts ir toksīns, pateicoties tā augstajai cirkulācijas koncentrācijai un bioķīmiskajai ietekmei uz organismu [35]. p-krezols ir konjugēts arī aknās, kā arī var konkurēt ar ksenobiotikām, kurām ir līdzīga struktūra vai daļa skeleta struktūrā, kas savukārt var ietekmēt to atbilstošos farmakokinētiskos/farmakodinamiskos profilus (tostarp toksicitāti/nevēlamo ietekmi) [25] .

TMAO ir zarnās iegūts toksisks metabolīts no ceturkšņa amīnu baktēriju metabolisma, kas ietver betaīnu, l-karnitīnu vai fosfatidilholīnu, kas atbrīvo trimetilamīnu [36]. Flavīna monooksigenāzes enzīmi aknās absorbē un pārvērš par TMAO trimetilamīnu. Atšķirībā no olbaltumvielām saistītajiem toksiskajiem metabolītiem, piemēram, indoksilsulfāta un p-krezilsulfāta, TMAO var efektīvi noņemt ar dialīzi.

Fenilacetilglutamīns ir vēl viens resnās zarnas mikrobu produkts, ko iegūst, fermentējot fenilalanīnu. Mikrobi metabolizē fenilalanīnu par feniletiķskābi, kas tiek pakļauta glutamīna konjugācijai, veidojot fenilacetilglutamīnu. Tāpat kā TMAO, tas ir dializējams. Ir pierādīts, ka urēmiskais stāvoklis izraisa izmaiņas zarnu mikrobiotā. Neskatoties uz būtiskām atšķirībām kopējā mikroorganismu daudzumā, ir aprakstīta aerobo baktēriju erozija, ko izraisa anaerobās baktērijas (īpaši Lactobacillus un Bifidobacterium) [37, 38]. Anaerobo baktēriju palielināšanās veicināja slāpekļa savienojumu noārdīšanos pasliktinošā urēmiskā stāvoklī [39].

Zarnu mikrobiotas disbioze un zarnu epitēlija barjeras disfunkcija

Zarnu epitēlijs ir viens kolonnu epitēlija šūnu slānis, kas atdala zarnu lūmenu no pamatā esošās lamina propria [40]. Tam ir svarīga loma barības vielu uzsūkšanā, un tā ir dabiska barjera, kas novērš vai kavē patogēnu un antigēnu sistēmisku pārvietošanos [40]. Šīs šūnas ir savienotas kopā ar ciešiem savienojumiem, veidojot daudzfunkcionālu kompleksu kā blīvējumu starp blakus esošajām epitēlija šūnām [40]. Probiotiskās baktērijas uzlabo zarnu epitēlija barjeras funkciju gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem [41]. Cilvēka epitēlija šūnu monoslāņus apstrādājot ar metabolītiem no Bifidobacterium zīdaiņiem, palielinājās ciešā savienojuma proteīnu ZO-1 un okludīna daudzums, bet samazinājās claudin-2, tāpēc tika norādīta ciešā savienojuma selektivitāte [42]. Turklāt komensālās baktērijas palīdz uzturēt zarnu epitēlija barjeru, nomācot zarnu iekaisumu [43].

Pirmkārt, urīnvielu hidrolizē ureāze, lai iegūtu amonjaku un karbamātu, kas spontāni sadalās, iegūstot otru amonjaka un bikarbonāta molekulu. Pēc tam amonjaks tiek pakļauts skābju-bāzes reakcijai ar ūdeni, iegūstot amonija hidroksīdu. Asins urīnviela izkliedējas zarnu lūmenā un tika metabolizēta ar baktēriju atvasinātu ureāzi, veidojot NH3, kas tiek hidrolizēts par NH4OH, kas grauj epitēlija barjeru [38, 44]. Tas vēl vairāk stimulēja leikocītu pieplūdumu, kas izraisīja otro mehānismu, saskaņā ar kuru vietējais iekaisums un citokīnu veidošanās izraisīja transcelulāro saspringto savienojumu proteīnu (klaudīnu un okludīna) ievilkšanu un endocitozi [45]. Kā minēts iepriekš, SCFA no zarnu baktērijām bija svarīgs enterocītu barības vielu avots, un teorētiski baktēriju populācijas maiņa apdraudēja epitēlija barjeras veselību.

Zarnu mikrobioms pacientiem arnieru slimībasbija saistīta ar zarnu sieniņu sastrēgumu, zarnu sieniņu tūsku, lēnu resnās zarnas tranzītu, metabolisko acidozi, biežu antibiotiku lietošanu, samazinātu uztura šķiedrvielu patēriņu un perorālu dzelzs uzņemšanu, kas ietekmē ciešos zarnu savienojumus, palielina zarnu caurlaidību un izraisa zarnu pārvietošanos. baktēriju vielmaiņas produkti šķērso zarnu barjeru [46–49]. Tā rezultātā tiek izraisīta imūnreakcija [46]. Imūnā atbilde izskaidro sistēmisko iekaisumu, kas veicina pasliktināšanosnieru slimība[3, 50]. Turklāt palielināta kuņģa-zarnu trakta urīnvielas sekrēcija izraisīja zarnu mikrobiotas disbiozi un palielināja toksiskā amonjaka veidošanos. Turklāt urīnvielas papildināšana dzeramajā ūdenī veicināja baktēriju zarnu mikrobiotas izmaiņas [51]. 3. attēlā parādīts zarnu-nieru ass ieguldījums nieru fibrozē zarnu mikrobiotas disbiozes un endogēno metabolītu disregulācijas dēļ.

Zarnu mikrobiota CKD gadījumā

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka pacientiem ar HNS tika mainīts zarnu mikrobioms. Aptuveni 190 mikrobu operatīvās taksonomiskās vienības (OTU) ievērojami atšķīrās, ja pacientu ar beigu stadijas nieru slimību (ESRD) zarnu mikrobiomu salīdzināja ar veselām kontrolēm [52]. HNS pacientiem tika noteikts mazāks Lactobacillaceae un Prevotellaceae ģimeņu skaits (abas tiek uzskatītas par normālu resnās zarnas mikrobiotu) un 100 reizes lielāks Enterobacteria un Enterococci sugu skaits (kuras parasti ir mazākā proporcijā) [52]. Aerobo baktēriju, tostarp Enterococci un Enterobacteria sugu, skaits pacientiem ar ESRD bija lielāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem [53]. Zarnu mikrobiotas disbioze pacientiem ar HNS veicināja paaugstinātu urēmisko toksīnu koncentrāciju, kas savukārt veicināja HNS progresēšanu [54, 55]. Zarnu mikrobiotas nelīdzsvarotība HNS radās gan kvantitatīvi, gan kvalitatīvi, to bieži pavada Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae un dažu Ruminococcaceae sugu skaita palielināšanās, kā arī dažu Prevotellaceae, Bacteroidaceae un noteiktu Lactobacillus un Bifidobacterium sugu skaita samazināšanās. Absolūtais kopējais baktēriju daudzums ESRD pacientiem bija ievērojami samazināts. Prevotella bija izplatīta veselām kontrolēm, savukārt baksteroīdi tika bagātināti ESRD pacientiem. Butirātu ražojošās baktērijas, tostarp Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus un Prevotella, tika samazinātas ESRD pacientiem [57].

Mūsu pētījumi arī norādīja, ka oksidatīvā stresa un iekaisuma disregulācijas bija saistītas ar seruma aminoskābju, lipīdu, purīna un lipīdu metabolisma traucējumiem CKD [58, 59], kas ir saistīti ar zarnu mikrobiotas metabolismu. Turklāt nesenie klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka triglicerīdu un ABL holesterīna līmenis asinīs un prognozē vielmaiņas reakciju uz diētu un zālēm bija saistīta ar zarnu mikrobiotas sastāvu [60]. Nieru darbības traucējumi un zarnu mikrobiotas disbioze veicināja TMAO palielināšanos HNS pacientiem [61]. Fekāliju paraugi no HNS pacientiem un veselām kontrolēm tika ievadīti ar antibiotikām ārstētām C57BL/6 pelēm, un pelēm, kuras saņēma zarnu mikrobiotu no HNS pacientiem, bija ievērojami augstāks plazmas TMAO un atšķirīgs zarnu mikrobiotas sastāvs nekā salīdzināmajām pelēm [61]. Turklāt amonjaks tika metabolizēts no urīnvielas ar mikrobu ureāzes palīdzību. Amonjaks var izraisīt masveida zarnu epitēlija barjeras struktūras un funkcijas traucējumus, izraisot zarnās iegūtu urēmisko toksīnu, antigēnu, endotoksīnu un zarnu mikrobu organismu/produktu pārvietošanos apritē [44, 62, 63]. Indoksilsulfāts un p-krezilsulfāts bija saistīti ar paaugstinātiem iekaisuma biomarķieriem 3.–4. stadijas HNS pacientiem, piemēram, glutationa peroksidāzi un interleikīnu-6 [64]. Another study revealed that 19 microbial families were dominant in ESRD patients, 12 possessed urease (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, and Pseudomonasdaceae), 5 possessed uricase (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae , Dermabacteraceae, Xanthomonadaceae un Polyangiaceae dzimtas), un 3 bija indolu un p-krezilu veidojošie enzīmi (ti, triptofanāzes ģimenes: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae un Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae un Lactobacillaceae, divas ģimenes, kurām ir SCFA (butirātu) veidojošie enzīmi, bija starp četrām mikrobu ģimenēm, kas bija izsmeltas ESRD pacientiem.

Pamatojoties uz metabolomiku, mūsu iepriekšējie pētījumi parādīja, ka aminoskābju, lipīdu, purīna metabolisma traucējumi serumā [66–70], kā arī žultsskābes un fosfolipīdu metabolismi izkārnījumos ir saistīti ar CKD žurkām [71, 72]. Zarnu barjeras pārtraukšana HNS izraisīja baktēriju atvasinātu urēmisko toksīnu pārvietošanos sistēmiskajā cirkulācijā, tādējādi izraisot iekaisumu un leikocītu stimulāciju. Izmantojot metabolomikas metodes, mūsu iepriekšējie pētījumi parādīja, ka oksidatīvā stresa un iekaisuma disregulācijas bija saistītas ar seruma aminoskābju, metilamīna, purīna un lipīdu metabolisma traucējumiem pacientiem ar HNS [31, 73–75].

Zarnu mikrobiota pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze un peritoneālā dialīze

Nomainotnieru ekskrēcijas funkcija, dialīze ir paredzēta, lai novērstu simptomu kompleksu, kas pazīstams kā urēmiskais sindroms. Hemodialīze ir padarījusi iespējamu izdzīvošanu vairāk nekā miljonam cilvēku visā pasaulē, kuriem ir ierobežota vai nēnieru darbība[76, 77]. Izmantojot metabolomikas metodes, mūsu iepriekšējie pētījumi liecināja, ka urēmiskie toksīni un atkritumi hemodialīzē noņem lielu skaitu identificētu un vēl neidentificētu metabolītu [78]. filoģenētisko mikroarray analīze parādīja zarnu mikrobiomu ESRD pacientiem ar hemodialīzi un salīdzināja tos ar veseliem indivīdiem, parādot proteobaktēriju (galvenokārt gammaproteobaktērijas), aktinobaktēriju un firmicūtu (īpaši klostrīdiju apakšfiluma) pieaugumu [52]. Tomēr hemodialīzes pacientiem bija augstāki iekaisuma biomarķieri un urēmisko toksīnu līmenis nekā pacientiem, kuriem neveic dialīzi [79]. Interleikīns-6 un MCP-1, divi iekaisuma biomarķieri, bija pozitīvi korelēti ar indoksilsulfātu un p-krezilsulfātu [79]. Samazināts urēmisko toksīnu līmenis izraisīja iekaisuma biomarķieru ekspresijas samazināšanos [80]. Zarnu mikrobiomu bērniem, kuriem tiek veikta hemodialīze, salīdzināja ar veseliem indivīdiem [81]. Hemodialīzes pacientiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, bakterioīdi ievērojami palielinājās, savukārt proteobaktērijas ievērojami samazinājās [81]. Turklāt fekāliju analīze parādīja, ka dialīzes pacientiem ir samazināts baktēriju skaits, kuras mēs spējam ražot SCFA butirātu [65].

Vienā pētījumā tika aprakstīts zarnu Firmicutes un Actinobacterium, īpaši Bifidobacterium cannulated, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum un Lactobacillus paracasei skaita samazināšanās peritoneālās dialīzes pacientiem [82]. Kopumā pacientiem ar CKD bija zemāka Bifdobac-Nerium un Lactobacillus sugu kolonizācija [56]. Tāpēc samazināta Lactobacillus un Bifdo baktēriju populācija un daudzveidība peritoneālās dialīzes pacientiem bija saistīta ar vairākām blakusparādībām. Pediatrijas peritoneālās dialīzes pacientiem bija salīdzinoši mazāks zarnu baktēriju daudzums Firmicutes un Actinobacteria, bet proteobaktērijas bija ievērojami palielinātas [81]. Palielināts proteobaktērijas (dzelzi oksidējošās baktērijas) bija saistītas ar perorālu dzelzs papildināšanu peritoneālās dialīzes pacientiem. Turklāt peritoneālās dialīzes pacienti uzlaboja glikozes uzsūkšanos zarnās no peritoneālās dialīzes dializāta, kas veicināja glikozes fermentējamās baktērijas Enterobacteriaceae [81]. Ņemot vērā zarnu mikrobiotas pārvietošanos uz peritoneālo dobumu, tika pieņemts, ka Enterobac teriaceae palielināšanās izraisīja peritonīta attīstību peritoneālās dialīzes pacientiem, jo ​​Enterobacteriaceae ģimene veidoja līdz 12 procentiem no visām peritonīta epizodēm šiem pacientiem [83]. .

Zarnu mikrobiota IgAN

Tā kā imūnglobulīns A (IgA) ir plaši atrodams zarnu gļotādas imūnsistēmā, zarnu mikrobiotas disbiozei ir nozīme IgAN patoģenēzē [55].Hroniskas bakteriālas infekcijasun zarnu mikrobiotas disbioze uzlaboja epitēlija šūnas, lai izdalītu B šūnu aktivējošos faktorus un proliferāciju izraisošu ligandu, kas paātrināja IgA pārprodukciju. Turklāt IgAN tika konstatēta zarnu mikrobiotas disbioze [55]. Ekskluzīvas atšķirības zarnu mikrobiotā un metabolomu sastāvā tika pētītas pacientiem ar IgAN un veselām kontrolēm [84, 85], un zarnu mikrobiota un urīna metabolīti (tostarp brīvās aminoskābes un organiskie gaistošie metabolīti) tika būtiski mainīti pacientiem ar progresējošu un nesaistītu. progresor IgAN [86]. Tika spekulēts, ka paaugstināts seruma brīvo aminoskābju daudzums, kas veicināja IgAN patoloģiju, iespējams, bija saistīts ar samazinātu kuņģa-zarnu trakta proteīnu uzsūkšanos, kas, iespējams, uzlaboja mikrobu proteolīzi, mainīja mikrobiotu un veicināja paaugstinātu fekāliju p-krezola līmeni. Pastāvēja iespējamā saikne starp baktēriju lipopolisaharīdiem un IgA hipogalaktozilāciju. Baktēriju lipopolisaharīds varēja stimulēt sistēmisku iekaisuma reakciju, un lipopolisaharīdi bija iesaistīti IgA1 hiperprodukcijā un hipogalaktozilācijā, kas ir svarīga IgAN patoģenēze [87].

Zarnu mikrobiota nefrolitiāzes gadījumā

Nefrolitiāze ir sarežģīta slimība, ko var izraisīt ģenētiski un dažādi vides faktori. Nieru akmeņi ir mazi nogulsnes, kas uzkrājas nierēs un ir izgatavotas no kalcija, fosfāta un citām pārtikas sastāvdaļām. Hiperoksalurija ir svarīgs nefrolitiāzes rašanās riska faktors, jo 75 procenti nierakmeņu satur kalcija oksalātu [88]. Tā kā cilvēka ķermenis galvenokārt paļaujas uz zarnu mikrobiotu oksalātu homeostāzei, Oxalobacter ārzemnieki ir piesaistījuši uzmanību medicīnā [89]. Te Oxalobacter formigenes kā oksalātu noārdošā baktērija zarnu traktā parādīja ieguvumus veselībai, pateicoties skābeņskābes homeostāzei [90]. Tika pierādīta apgriezta sakarība starp recidivējošiem nierakmeņiem un zarnu kolonizāciju ar Oxalobacter formigenes, kas samazināja oksalāta koncentrāciju, kas bija pieejama uzsūkšanai ar nemainīgu ātrumu zarnās. Oxalobacter formigenes varētu samazināt oksalāta izdalīšanos urīnā un aizsargāt pret kalcija oksalāta nierakmeņu veidošanos [91, 92]. Turklāt zarnu mikrobioms piedalījās nierakmeņu veidošanās patofizioloģijā [92]. Pacientiem ar nefrolitiāzi bija unikāla zarnu mikrobiota, salīdzinot ar veselām kontrolēm [93]. Bacteroides spp. bija vairāk nierakmeņu veidotāju sastāvā, turpretim Prevotella spp. bija daudz biežāk veseliem kontrolēm [93].

Turklāt ciānskābe tika iegūta no melamīna zarnās ar mikrobu transformāciju, un tā kalpoja kā neatņemama nierakmeņu sastāvdaļa, kas ir atbildīga par melamīna izraisītu nieru toksicitāti žurkām [94]. Pēc tam Klebsiella tika identificēta izkārnījumos, un tā varēja tieši pārvērst melamīnu par cianurskābi. Žurkas, kuras kolonizēja Klebsiella terrigenous, uzrādīja pastiprinātu melamīna izraisītu nefrotoksicitāti [94]. Pašlaik pieejamie dati apstiprināja, ka manipulācijas ar zarnu baktērijām nākotnē var nodrošināt jaunu terapiju pacientiem ar nierakmeņiem.

Zarnu mikrobioms hipertensijā

Pacienti ar paaugstinātu sistolisko asinsspiedienu un HNS atklāja izmainītu baktēriju sastāvu un samazinātu baktēriju bagātību [95]. Zarnu mikrobu, Firmicutes un Bacteroidetes, pārpilnība ir saistīta ar paaugstinātu asinsspiedienu vairākos hipertensijas modeļos [96]. Ir ziņots, ka galvenā nieru ožas ceļa sastāvdaļa Olfr78 bija ožas receptors, kas ekspresēts nieru jukstaglomerulārajā aparātā, kur tas mediēja renīna sekrēciju, reaģējot uz SCFA. SCFA bija zarnu mikrobiotas fermentācijas galaprodukti, un tie tika absorbēti apritē [97]. Vēl viena iespējamā saikne starp zarnu mikrobiotu un hipertensiju bija holīna un fosfatidilholīna zarnu mikrobiotas metabolisms, kas metabolizēja trimetilamīnu par TMAO. Trimetilamīns ir daudz sarkanā gaļā, un to var metabolizēt uztura l-karnitīna zarnu mikrobiota, un tālāk to var metabolizēt par TMAO un paātrināt aterosklerozi pelēm [98].

Zarnu mikrobioms akūtu nieru bojājumu gadījumā

Nesen vairāki pētījumi norādīja, ka zarnu mikrobiota var regulēt AKI. Viens no iespējamiem mehānismiem bija SCFA renoprotektīvā iedarbība pret išēmijas-reperfūzijas bojājumiem modeļos. SCFA ar pretiekaisuma īpašībām ražoja zarnu mikrobiota [99]. Ārstēšana ar trim galvenajiem SCFA (acetātu, propionātu un butirātu) uzlaboja nieru disfunkciju un mazināja iekaisumu. Turklāt zarnu mikrobiota uzrādīja plašāku ietekmi un lomu autoimūnās nieru slimībās, pateicoties imūnmodulējošai iedarbībai, kas zināma ar tās ietekmi uz T-šūnu apakšgrupu un dabisko killer šūnu polarizāciju [32].

Probiotiskas, prebiotiskas un sinbiotiskas iejaukšanās, lai mazinātu zarnu mikrobiomu traucējumus nieru slimību gadījumā

Probiotiku un prebiotiku lietošana ir izplatīta terapija. Probiotikas ir dzīvi organismi, kas tiek uzņemti ar pārtiku vai uztura bagātinātājiem, kas varētu veicināt saimnieka veselību. Probiotikas sastāv no dzīvām baktērijām, piemēram, Lactobacilli, Streptococci un Bifidobaktēriju sugām, kas var mainīt zarnu mikrobiotu un ietekmēt iekaisuma stāvokli, veidojot mazāk patogēnu mikrofloru un tādējādi samazinot urēmisko toksīnu veidošanos. Daudznacionālā izmēģinājuma pētījumā pacientiem ar HNS 3. un 4. stadiju tika konstatēts ievērojami samazināts urīnvielas līmenis asinīs un uzlabota dzīves kvalitāte pēc ārstēšanas ar Renadyl preparātu no Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus un Bifidobacterium ilgāk par 6 mēnešiem [100]. Tomēr pēcpārbaudes randomizētā kontrolētā pētījumā ar 22 pacientiem neizdevās samazināt urēmisko toksīnu līmeni plazmā un neuzlaboja dzīves kvalitāti [101]. Nelielos ieguvumus no probiotikām var izskaidrot ar pastāvīgām urēmijas izraisītām izmaiņām zarnu bioķīmiskajā vidē un uztura un zāļu shēmās, kas izraisīja nelabvēlīgu vidi simbiotiskajai mikrobiotai [102]. Lai novērstu šo trūkumu, vienā pētījumā tika pētīta probiotisko un prebiotisko terapiju kombinācija 6 nedēļu laikā HNS pacientiem pirms dialīzes un tika konstatētas pazeminātas p-krezilsulfāta un zarnu mikrobiomu izmaiņas [103]. Tāpēc ir svarīgi izvēlēties probiotisko mikrobu. Baktēriju iekļaušana, kas ekspresēja ureāzi ar nolūku metabolizēt zarnu urīnvielu, izraisīja palielinātu pakārtoto produktu NH3 un NH4OH daudzumu un veicināja zarnu sienas iekaisumu [102, 104].

Prebiotikas ir nesagremojami ogļhidrāti, kas selektīvi stimulē labvēlīgo zarnu baktēriju, piemēram, bifidobaktēriju, augšanu un aktivitāti resnajā zarnā [105]. Prebiotikas veicina bifidobaktēriju un laktobacillu sugu augšanu uz citu baktēriju grupu rēķina zarnās [105]. Ar prebiotisko oligofruktozi bagātinātais p-inulīns arī regulēja svara zudumu, inhibēja iekaisumu un uzlaboja vielmaiņas funkciju [105]. P-inulīna perorāla uzņemšana hemodialīzes pacientiem samazina p-krezola un indoksilsulfāta līmeni serumā [106]. Tomēr urēmisku žurku barošana, kas apstrādāta ar amilozes kukurūzas rezistentu cieti, varētu uzlabot kreatinīna klīrensu un samazināt iekaisumu un nieru fibrozi [107]. Daļēji attīrīta zema šķiedrvielu diēta vai diēta ar augstu šķiedrvielu saturu ievērojami uzlaboja metabolomus serumā, urīnā un zarnu šķidrumā, kā arī pazemināja zarnu mikrobiotas disbiozi [108]. Rezistentās cietes nesagremotas nonāca resnajā zarnā, un baktērijas to metabolizēja par SCFA, kas bija svarīgas barības vielas enterocītiem. Oligofruktozes-inulīna vai rezistentās cietes papildināšana hemodialīzes pacientiem ievērojami samazināja cirkulējošo indoksilsulfātu un p-krezilsulfātu [106, 109].

Sinbiotikas ir prebiotikas un probiotikas ārstēšanas kombinācija. Ārstēšana ar Probinul neutro, sinbiotisko ārstēšanu, uzrādīja samazinātu kopējo plazmas p-krezolu, neuzlabojot kuņģa-zarnu trakta simptomus 30 3–4 stadijas HNS pacientiem 4 nedēļas [110]. SINERGY pētījums parādīja p-krezilsulfāta samazināšanos serumā, bet ne indoksilsulfāta samazināšanos, un labvēlīgas izmaiņas izkārnījumu mikrobiomā 37 4–5 HNS pacientiem [103]. Ārstēšana ar Lactobacillus casei celma Shirota un Bifidobacterium breve celma Yakult plus galaktooligosaharīdiem kombināciju deviņiem hemodialīzes pacientiem uzrādīja būtisku p-krezola līmeņa pazemināšanos serumā un izkārnījumu daudzuma un kvalitātes uzlabošanos 2 nedēļu laikā [39]. Pavisam nesen daudzcentru pētījums, kurā piedalījās 42 hemodialīzes pacienti, parādīja kuņģa-zarnu trakta simptomu uzlabošanos un C reaktīvā proteīna samazināšanos pēc 2 mēnešu ārstēšanas [111].

Noslēguma piezīmes

Arvien vairāk pierādījumu liecina, ka pacientiem ar dažādām nieru slimībām pastāv divvirzienu saistība starp saimniekorganismu un zarnu mikrobiomu. Steidzami ir nepieciešami vairāk pētījumu, lai tālāk raksturotu zarnu mikrobiomu nieru slimībās un izpētītu saistību starp dažādām nieru slimībām un zarnu mikrobiomu. Zarnu iekaisums un epitēlija barjeras sabrukšana paātrina baktēriju izcelsmes urēmisko toksīnu, tostarp indoksilsulfāta, p-krezilsulfāta un TMAO, sistēmisku pārvietošanos un izraisa oksidatīvā stresa bojājumus nierēm, sirds un asinsvadu un endokrīno sistēmu sistēmām. Nesen zarnu-nieru ass pētījums ir pavēris jaunus terapeitiskus veidus iekaisuma, nieru bojājumu un urēmijas ārstēšanai, lai novērstu nevēlamus iznākumus pacientiem ar hronisku nieru slimību. Tika veiktas vairākas daudzsološas iejaukšanās, lai mainītu zarnu mikrobiotas nelīdzsvarotību un palēninātunieru slimību progresēšana. Probiotikas vai to blakusprodukti ir izmantoti, lai izstrādātu novatoriskas signalizācijas mērķtiecīgas iejaukšanās, kas pārspēj tradicionālās zāles ar acīmredzamām blakusparādībām. Konkrētu probiotisko sugu izvēle ar labi zināmām vielmaiņas funkcijām varētu atvieglot dažādus slimību stāvokļus. Piemēram, Streptococcus thermophiles var izmantot, lai samazinātu urīnvielu no urēmijas. Ir nepieciešama turpmāka uzmanība un šo iejaukšanās pasākumu pārbaude, lai zināšanas par mikrobiotu iegūtu praktiskos ieguvumos HNS pacientiem. Tomēr intervences ir jāturpina pārbaudīt lielos pētījumos, pirms tās var kļūt par primāro terapiju pacientiem arnieru slimības.

Metagenomika un metabolomika ir izmantota, lai izpētītu galveno zemas molekulmasas endogēno metabolītu funkciju, kas iegūti no zarnu mikrobioma nieru slimībās. Izpratne par zarnu mikrobiotas vielmaiņas spējām ir ļoti svarīga, lai noskaidrotu to funkcijas attiecībā uz veselību un slimībām. Lai gan, lai ērti izpētītu zarnu mikrobioma sastāvu un struktūru, tika izmantota 16S rRNS sekvencēšanas analīze, informāciju par to metabolītu iedarbību ierobežoja nepilnīgās zināšanas baktēriju genoma datu bāzēs. Metagenomiskā sekvencēšana iegūst vairāk zināšanu par esošajiem gēniem, taču lielāko daļu šo gēnu funkcijas joprojām nav zināmas. KEGG un MetaCyc ir visplašākās datu bāzes ortoloģisko gēnu grupu saistīšanai ar reakcijām un metabolītiem. Lai panāktu efektīvāku mikrobioma un metaboloma kombināciju, lai izprastu zarnu mikrobu metabolismu nieru slimību kontekstā, ir jāizstrādā uzlabotas multi-omic integrācijas metodes. Lai labāk izprastu ar saimniekorganismu saistītās zarnu mikrobiotas funkcionālo potenciālu, mēs varam aizpildīt iepriekšminēto datu bāzu nepilnības, izmantojot genoma sekvencēšanu, nemērķētu bioķīmiju un funkcionālos pētījumus. Tādējādi, pat ar šiem milzīgajiem izaicinājumiem, pieaugošie pētījumi ir atklājuši galvenos mikrobus un to fermentus/metabolītus kā potenciālus medicīniskas iejaukšanās mērķus nieru slimību kontekstā. Uzlabojot izpratni par vielmaiņas mijiedarbību starp mikrobiomu un saimniekorganismu, var izpētīt jaunas prebiotikas un probiotikas, un kļūs iespējama personalizēta HNS ārstēšana, kas izmanto zināšanas par zarnu mikrobiomu un to mijiedarbību ar saimniekorganismu.

Atsauces

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Zarnu mikrobiota veicina baktēriju vīrusu ģenētiskās daudzveidības un infekciozitātes novirzes. Šūnu saimnieka mikrobs. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Zarnu mikrobiota, metabolīti un saimnieka imunitāte. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Zarnu mikrobiotas un to metabolītu ietekme uz sirds un asinsvadu komplikācijām hroniskas nieru slimības gadījumā. Semins Nefrols. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Zarnu hormoni un zarnu mikrobiota: ietekme uz nieru darbību un hipertensiju. J Am Soc Hipertensijas. 2016; 10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X u.c. Zarnu mikrobioma un seruma metabolisma izmaiņas aptaukošanās gadījumā un pēc svara zaudēšanas iejaukšanās. Nat Med. 2017; 23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M u.c. Metformīns maina zarnu mikrobiomu personām ar iepriekš neārstētu 2. tipa cukura diabētu, veicinot zāļu terapeitisko iedarbību. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM u.c. Saimnieka ģenētikas un zarnu mikrobiotas mijiedarbība, kas ir iekaisīgas zarnu slimības sākuma un klīniskās izpausmes pamatā. Gut. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K u.c. Sasniegtie asinsspiediena un kardiovaskulārie rezultāti augsta riska pacientiem: rezultāti no ONTARGET un TRANSCEND izmēģinājumiem. Lancete. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M u.c. Globālā nieru veselība 2017. gadā un turpmāk: ceļvedis aprūpes, pētniecības un politikas trūkumu novēršanai. Lancete. 2017; 390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Zarnu mikrobioms un nieru slimība: divvirzienu attiecības. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Zarnu mikrobioms hroniskas nieru slimības gadījumā: izaicinājumi un iespējas. Transl Res. 2017; 179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Zarnu mikrobioma loma urēmijā: potenciāls terapeitiskais mērķis. Esmu J Nieres Dis. 2016; 67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urīnviela un zarnu-nieru ass traucējumi hroniskas nieru slimības gadījumā. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Nieru fibrozes darbības mehānismi un terapeitiskie mērķi. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Dabiski produkti nieru slimību profilaksei un ārstēšanai. Fitomedicīna. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. Metagenomisks ieskats mūsu zarnu mikrobiomā. Gut. 2013; 62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ribosomu datu bāzes projekts (RDP-II): ievieš myRDP telpu un kvalitātes kontrolētus publiskos datus. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomika nefrotoksicitātē. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomika: jauns ieskats nieru slimībās. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.

20. Zhao YY. Metabolomika hroniskas nieru slimības gadījumā. Clin Chim Acta. 2013; 422:59–69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Paaugstināta stingrība uz NMR balstītā metabolomikā, izmantojot apstiprinātus un atvērtā pirmkoda rīkus. Curr Opin Biotechnol. 2017; 43:56–61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^Epielietojums slimību biomarķieru atklāšanā: atklājumi proteomikā līdz metabolomikai. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Īpaši veiktspējas šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometrija ir jutīga un jaudīga tehnoloģija lipidomiskos lietojumos. Chem Biol Interact. 2014; 220:181–92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Uz UPLC balstītas metabonomiskas lietojumprogrammas slimību biomarķieru atklāšanai klīniskajā ķīmijā. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Farmakometabonomiskā identifikācija nozīmīgai saimniekorganisma un mikrobioma vielmaiņas mijiedarbībai, kas ietekmē cilvēka zāļu metabolismu. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics pieteikumi slimību biomarķieru atklāšanai zīdītāju modeļos. Biomark Med. 2015; 9:153–68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomika dislipidēmijas gadījumā. Adv Clin Chem. 2014;66:101–19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomikas pielietojumi slimību biomarķieru atklāšanai klīniskajā ķīmijā. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: jauns ieskats lipīdu metabolisma un ar regulēšanas traucējumiem saistīto slimību bioķīmiskajā mehānismā. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomika izceļ tradicionālās ķīniešu medicīnas farmakoloģisko bioaktivitāti un bioķīmisko mehānismu. Chem Biol Interact. 2017; 273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolisma pielietojums toksicitātes novērtēšanā un dabīgā produkta toksikoloģiskā biomarķiera identificēšanā. Chem Biol Interact. 2016; 252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Uztura olbaltumvielu un šķiedrvielu attiecība, kas saistīta ar cirkulējošo indoksilsulfāta un p-krezilsulfāta līmeni pacientiem ar hronisku nieru slimību. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Diētiskais l-triptofāns modulē zarnu mikrobioma strukturālo un funkcionālo sastāvu atšķirtiem sivēniem. Priekšējais mikrobiols. 2018; 9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R u.c. Pārskats par urēmiskajiem toksīniem: klasifikācija, koncentrācija un atšķirība starp indivīdiem. Kidney Int. 2003; 63:1934–43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits-Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-krezols, bet ne p-krezilsulfāts stimulē MCP-1 ražošanu, izmantojot NF-kappaB p65 cilvēka asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. J Bras Nefrol. 2016;38:153–60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimetilamīna N-oksīds, mikrobioms un sirds un nieru slimība. Annu Rev Nutr. 2017; 37:157–81.

37. Vaziri ND. CKD pasliktina barjeras funkciju un maina zarnu mikrobu floru: galvenā saikne ar iekaisumu un urēmisko toksicitāti. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012; 21:587–92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Urēmiskā plazma pasliktina barjeras funkciju un noārda zarnu epitēlija saspringto savienojumu proteīnu sastāvdaļas. Esmu J Nefrols. 2012; 36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Sinbiotiskās ārstēšanas ietekme uz p-krezola līmeni serumā hemodialīzes pacientiem: provizorisks pētījums. Nephrol Dial transplantācija. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. Zarnu epitēlija barjera: terapeitiskais mērķis? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Cieši savienojuma caurlaidības regulēšana ar zarnu baktērijām un uztura sastāvdaļām. J Nutr. 2011; 141:769–76.

42. Ramezani A, Raj DS. Zarnu mikrobioms, nieru slimība un mērķtiecīga iejaukšanās. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–70.

43. Cario E, Gerken G, Podoļskis, DK. Toll-like receptors 2 kontrolē gļotādas iekaisumu, regulējot epitēlija barjeras funkciju. Gastroenteroloģija. 2007; 132:1359–74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Urīnvielas loma zarnu barjeras disfunkcijā un epitēlija saspringtā savienojuma pārtraukšana hroniskas nieru slimības gadījumā. Esmu J Nefrols. 2013;37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Epitēlija saspringta savienojuma barjeras citokīnu modulācijas mehānisms. Priekšējais Biosci. 2009; 14:2765–78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Zarnu barjeras un mikrobiotas izmaiņas hroniskas nieru slimības gadījumā. Nephrol Dial transplantācija. 2015;30:924–33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās pacientiem ar paaugstinātu urīnvielas slāpekļa līmeni asinīs, bet normāli visiem citiem nieru bojājumu marķieriem. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refraktāra anēmija ar hiperoksaluriju. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Dabiski produkti kā antifibrozes terapijas avots. Trends Pharmacol Sci. 2018; 39:937–52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Zarnu mikrobioms hroniskas nieru slimības gadījumā. Exp Physiol. 2016;101:471–7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ u.c. Hroniska nieru slimība, urēmiskā vide un tās ietekme uz zarnu baktēriju mikrobiotas disbiozi. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Hroniska nieru slimība izmaina zarnu mikrobu floru. Kidney Int. 2013;83:308–15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Urēmisko toksīnu un to prekursoru uzkrāšanās inhibīcija asinīs un izkārnījumos pēc Lebenin, pienskābes baktēriju preparāta, perorālas lietošanas urēmiskajai ārstēšanai pacienti, kuriem tiek veikta hemodialīze. Nefrons. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Izmainīts mikrobioms hroniskas nieru slimības gadījumā: no zarnām iegūto urēmisko toksīnu sistēmiskā iedarbība. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. Zarnu mikrobiotas ietekme uz nieru darbību un patoģenēzi. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–9.

56. Sampaio‑Maia B, Simoes‑Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares‑Silva IJ. Zarnu mikrobioma loma hroniskas nieru slimības gadījumā. Adv Appl Microbiol. 2016; 96:65–94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J u.c. Zarnu mikrobiotas izmaiņas Ķīnas populācijā ar hronisku nieru slimību. Sci Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomikas analīze atklāj saistību starp lipīdu anomālijām un oksidatīvo stresu, iekaisumu, fibrozi un Nrf2 disfunkciju aristolohskābes izraisītā nefropātijā. Sci Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Saikne starp fenotipu un taukskābju metabolismu progresējošas hroniskas nieru slimības gadījumā. Nephrol Dial transplantācija. 2017; 32:1154–66.

60. Vans Z, Kūnens D, Hofkers M, Fu JY. Zarnu mikrobioms un lipīdu metabolisms: no asociācijām līdz mehānismiem. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Pavājināta nieru darbība un zarnu mikrobiotas disbioze veicina trimetilamīna-N-oksīda palielināšanos hroniskas slimības gadījumā nieru slimību pacientiem. Sci Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Hroniska nieru slimība izraisa kuņģa un tievās zarnas epitēlija saspringtā savienojuma traucējumus. Esmu J Nefrols. 2013;38:99–103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Resnās zarnas epitēlija ciešā savienojuma sadalīšanās urēmijā: iespējamais ar CKD saistīta iekaisuma cēlonis. Nephrol Dial transplantācija. 2012; 27:2686–93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Ar olbaltumvielām saistīti urēmiskie toksīni, iekaisumi un oksidatīvais stress: savstarpēja problēma sekciju pētījums 3-4 hroniskas nieru slimības stadijā. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Ureāzi un urikāzi saturošas, indolu un p-krezolu veidojošas un īsās ķēdes taukskābes ražojošās zarnu mikrobiotas paplašināšanās ESRD. Esmu J Nefrols. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Seruma metabonomikas pētījums par adenīna izraisītu hronisku nieru mazspēju žurkām, izmantojot ultraefektivitātes šķidruma hromatogrāfiju kopā ar kvadrupola lidojuma laika masas spektrometriju. Biomarķieri. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Agosta-4,6,8(14),22-reljefa-3-one (ergona) ietekme uz adenīna izraisītu hronisku nieru mazspēju žurkām: seruma metabonomisks pētījums, kura pamatā ir ultra-efektivitātes šķidruma hromatogrāfija/augstas jutības masas spektrometrija. ar MassLynx i-FIT algoritmu. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Ultra performance šķidruma hromatogrāfijā balstīts metabonomisks pētījums par virsmas slāņa terapeitisko efektu.Poria kokosipar adenīna izraisītu hronisku nieru slimību sniedz jaunu ieskatu antifibrozes mehānismā. PLoS ONE. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Integrēta lipidomika un metabolomika atklāj nefroprotektīvo efektu un bioķīmisko mehānismuRheum officinale hroniskas nieru mazspējas gadījumā. Sci Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Integrēts lipidomikas un fenotipa pētījums atklāj tradicionāli lietoto aizsargājošo iedarbību un bioķīmisko mehānismuAlisma OrientaleJuzepzuks hroniskas nieru slimības gadījumā. Front Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/ HSMS/MS^EMetabonomika, kas balstīta uz adenīna izraisītām izmaiņām žurku fekāliju vielmaiņas profilos un Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one intervences ietekmi. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Etanola un ūdens ekstraktu virsmas slāņa diurētiskā aktivitātePoria kokosu žurkā. J Etnofarmakols. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomika sniedz ieskatu aktivizētā redokssignalizēšanā un lipīdu metabolisma disfunkcijās hroniskas nieru slimības progresēšanā. Redox Biol. 2016; 10:168–78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Dažādu etioloģiju hroniskas nieru slimības metaboliskie paraksti žurkām un cilvēkiem. J Proteome Res. 2016;15:3802–12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombinētā klīniskā fenotipa un lipidomiskā analīze atklāj hroniskas nieru slimības ietekmi uz lipīdu metabolismu. J Proteome Res. 2017; 16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialīze. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Plaušu ultraskaņa pie gultas, novērtējot tilpuma stāvokli hroniskas hemodialīzes pacientiem. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Urēmisko aiztures produktu izvadīšana ar hemodialīzi ir saistīta ar nekritisku vitāli svarīgu metabolītu zudumu. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Ar olbaltumvielām saistīti urēmiskie toksīni no zarnu mikrobiotas un iekaisuma marķieri hroniskas nieru slimības gadījumā. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W-C, Liang C-J, Huang T-M, Liu C-W, Wang S-H, Young G-H, Tsai J-S, Tseng Y-C, Peng Y-S, Wu V- C, Čens, Y-L. Indoksilsulfāts uzlabo IL-1 izraisītu E-selektīna ekspresiju endotēlija šūnās akūtu nieru bojājumu gadījumā, izmantojot ROS/MAPK/NFkB/AP-1 ceļu. Arch Toxicol. 2016; 90:2779–92.

81. Crespo‑Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Zarnu mikrobiota bērniem ar beigu stadijas nieru slimību: Midwest Pediatric Nephrology Consortium pētījums. Mikrobioms. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL u.c. Zarnu mikrobiotas reāllaika PCR analīze peritoneālās dialīzes pacientiem. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonīts, kas sarežģī peritoneālo dialīzi: 210 secīgu gadījumu pārskats. Kidney Int. 2006; 69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Mikrobiota un metaboloms, kas saistītas ar imūnglobulīna A nefropātiju (IgAN). PLoS ONE. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Siekalu mikrobiota, kas saistīta ar imūnglobulīna A nefropātiju. Microb Ecol. 2015;70:557–65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Vai pastāv saistība starp triptofāna uzņemšanu ar uzturu un indoksilsulfāta līmeni plazmā pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuriem tiek veikta hemodialīze? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN priekšplānā 2015. gada simpozijs: IgA nefropātija, zarnu mikrobiota un zarnu un nieru šķērsruna. Kidney International Reports. 2016; 1:189–96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, June RP, Shouche YS. Hiperoksalurija izraisa disbiozi un veicina selektīvu oksalātu metabolizējošo baktēriju sugu bagātināšanu recidivējoša nierakmeņu gadījumā. Sci Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Zarnu lomas kritiska analīzeOksalobaktērija formigenesoksalāta akmeņu slimības gadījumā. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Zarnu mikrobiota veseliem pieaugušajiem: laika analīze atklāj individuālo un kopīgo kodolu un saistību ar zarnu simptomiem. PLoS ONE. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Jauns laikmets kalcija oksalāta akmeņu ārstēšanā? Kidney Int. 2013;83:998–1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. Oxalobacter formigenes kolonizācijas loma kalcija oksalāta akmens slimībā. Kidney Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Pierādījumi par atšķirīgu zarnu mikrobiomu nierakmeņu veidotājos salīdzinājumā ar akmeņiem neveidotājiem. Urolitiāze. 2016; 44:399–407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M u.c. Melamīna izraisītu nieru toksicitāti izraisa zarnu mikrobiota. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J u.c. Zarnu disbioze ir saistīta ar hipertensiju. Hipertensija. 2015; 65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B u.c. Zarnu mikrobiotas disbioze veicina hipertensijas attīstību. Mikrobioms. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Kuņģa-zarnu trakta mikrobiotas loma nieru ievainojumos un aptaukošanās stāvoklī. Esmu J Med Sci. 2017; 353:59–69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. CKD ietekme uz resnās zarnas mikrobu metabolismu. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:1389–99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Uztura olbaltumvielu metabolisms zarnu mikrobiotā un tā sekas pacientiem ar hronisku nieru slimību. Nākotnes mikrobiols. 2013; 8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Izmēģinājuma pētījums par probiotisko uztura bagātinātāju, lai veicinātu veselīgu nieru darbību pacientiem ar hronisku nieru slimību. Adv Ther. 2010;27:634–47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Randomizēts kontrolēts pētījums par celmam raksturīgu probiotiku preparātu (Renadyl) dialīzes pacientiem. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Izmainīta zarnu mikrobu flora un traucēta epitēlija barjeras struktūra un funkcija HNS: raksturs, mehānismi, sekas un iespējamā ārstēšana. Nephrol Dial transplantācija. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Sinbiotikas, kas atvieglo nieru mazspēju, uzlabojot zarnu mikrobioloģiju (SYNERGY): randomizēts pētījums. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. Zarnas ir iekaisuma avots hroniskas nieru slimības gadījumā. Nefrons. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA u.c. Prebiotikas: kāpēc definīcijām ir nozīme. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p‑Cresyl sulfate seruma koncentrāciju hemodialīzes pacientiem samazina ar prebiotiku oligofruktozi bagātināts inulīns. Nephrol Dial transplantācija. 2010;25:219–24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Diēta ar augstu amilozes izturīgu cieti uzlabo oksidatīvo stresu, iekaisumu un hroniskas nieru slimības progresēšanu. PLoS ONE. 2014;9:e114881.

108. Kīfers DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Izturīga ciete maina zarnu mikrobiomu un metabolomiskos profilus vienlaikus ar hroniskas nieru slimības uzlabošanos žurkām. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Diētiskās šķiedras palielināšanās ietekme uz resnās zarnas izšķīdušo vielu līmeni plazmā hemodialīzes pacientiem. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:1603–10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Īstermiņa sinbiotiskās terapijas ietekme uz plazmas p-krezola līmeni pacientiem ar hronisku nieru mazspēju: randomizēts klīnisks pētījums . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes-Horner D, Marquez-Sandoval F, Martin-del-Campo F, Vizmanos-Lamotte B, Sandoval-Rodriguez A, Armendariz-Borunda J, Garcia-Bejarano H, Renoirte-Lopez K, Garcia-Garcia G. Effect simbiotisks gēls (Lactobacillus acidophilus Bifidobaktērijas lactis inulīns) par kuņģa-zarnu trakta simptomu klātbūtni un smagumu hemodialīzes pacientiem. J Ren Nutr. 2015; 25:284–91.