Neiromelanīns Parkinsona slimībā: tirozīna hidroksilāze un tirozināze, 1. daļa

Abstract:

Parkinsona slimība (PD) ir ar novecošanu saistīta slimība un otrā visbiežāk sastopamā neirodeģeneratīvā slimība pēc Alcheimera slimības. Galvenie PD simptomi ir kustību traucējumi, ko pavada neirotransmitera dopamīna (DA) deficīts striatumā nigrostriatālo DA neironu šūnu nāves dēļ.

Pēdējos gados arvien vairāk pētījumu ir atklājuši ciešu saistību starp kustību traucējumiem un atmiņu. Cilvēku atmiņu un kognitīvās spējas var uzlabot, veicot atbilstošus vingrinājumus, taču ilgstoša sēdēšana un fiziskās aktivitātes trūkums ietekmēs cilvēka nervu sistēmu un pat novedīs pie izziņas pasliktināšanās, atmiņas vājināšanās un citām problēmām.

Pirmkārt, vingrinājumi var veicināt asinsriti smadzenēs, tādējādi palielinot barības vielu piegādi neironiem, palielinot vielmaiņu un veicinot jaunu neironu veidošanos. Šis uzlabojums var palielināt smadzeņu kapacitāti un elastību, vienlaikus veicinot neironu tīklu veidošanos un uzturēšanu, tādējādi uzlabojot cilvēku atmiņu un mācīšanās spējas.

Otrkārt, vingrošana var arī veicināt organisma asinsriti, uzlabot organisma vielmaiņu un imūnsistēmu, tādējādi paaugstinot organisma pretestību un novēršot dažādu slimību rašanos. Šīs slimības ietekmē ne tikai cilvēku fizisko veselību, bet arī smadzenes, mazinot izziņas spējas un atmiņu.

Turklāt, veicot atbilstošus vingrinājumus, cilvēki var atbrīvot fizisko un psiholoģisko stresu un mazināt emocijas, piemēram, trauksmi, spriedzi un depresiju. Šīs emocijas ne tikai ietekmēs cilvēka garīgo stāvokli, bet arī ievainos smadzenes, ietekmējot cilvēku atmiņu un mācīšanās spējas. Tāpēc pareiza vingrošana var veicināt fizisko un garīgo veselību un uzlabot cilvēku atmiņu un mācīšanās spējas.

Rezumējot, pastāv cieša saikne starp kustību traucējumiem un atmiņu. Pareiza vingrošana var veicināt ķermeņa un smadzeņu veselību, kā arī uzlabot cilvēku izziņas spējas un atmiņu. Tāpēc mums ir aktīvi jāpiedalās sportā un jāievēro veselīgs dzīvesveids, lai uzlabotu savu fizisko un garīgo veselību un dzīves kvalitāti. Var redzēt, ka mums ir jāuzlabo atmiņa, un Cistanche deserticola var ievērojami uzlabot atmiņu, jo Cistanche deserticola ir tradicionāls ķīniešu ārstniecības materiāls, kam ir daudz unikālu efektu, no kuriem viens ir atmiņas uzlabošana. Cistanche deserticola iedarbīgumu nodrošina vairākas tajā esošās aktīvās sastāvdaļas, tostarp miecskābe, polisaharīdi, flavonoīdu glikozīdi utt. Šīs sastāvdaļas var veicināt smadzeņu veselību, izmantojot dažādus ceļus.

Noklikšķiniet uz Zināt, lai uzlabotu īstermiņa atmiņu

PD pastāv divas galvenās histopatoloģiskas pazīmes: citozola iekļaušanas ķermeņi, ko sauc par Lūija ķermeņiem, kas galvenokārt sastāv no -sinukleīna proteīna, kuru oligomēri, kas rodas nepareizas salocīšanas rezultātā, tiek uzskatīti par neirotoksiskiem, izraisot DA šūnu nāvi; un melnie pigmenti, ko sauc par neiromelanīnu (NM), kas atrodas DA neironos un ievērojami samazina PD.

Tiek uzskatīts, ka cilvēka NM sintēze ir līdzīga melanīna sintēzei melanocītos; melanīna sintēze ādā notiek caur DOPAhinonu (DQ) ar tirozināzes palīdzību, savukārt NM sintēzi DA neironīzē caur DAhinonu (DAQ) veic tirozīna hidroksilāze (TH) un aromātiskā L-aminoskābes dekarboksilāze (AADC).

DA citoplazmā ir ļoti reaktīvs, un tiek pieņemts, ka tas tiek oksidēts spontāni vai ar neidentificētas tirozināzes palīdzību līdz DAQ un pēc tam sintezēts līdz NM. Ir ziņots, ka intracelulārā NM uzkrāšanās virs specifiska sliekšņa ir saistīta ar DA neironu nāvi un PD fenotipiem.

Šajā pārskatā ziņots par jaunākajiem panākumiem NM biosintēzē un patofizioloģijā PD.

Atslēgvārdi:

dopamīns; locus coeruleus; melanīns; neiromelanīns; norepinefrīns; Parkinsona slimība;substantia nigra; tirozināze; tirozīna hidroksilāze.

1. Neiromelanīns (NM) Parkinsona slimības gadījumā

Parkinsona slimība (PD) ir cilvēkiem specifiska, progresējoša, ar novecošanu saistīta slimība un otra visbiežāk sastopamā neirodeģeneratīvā slimība pēc Alcheimera slimības [1]. 1817. gadā Džeimss Pārkinsons Londonā publicēja "Eseju par kratīšanas paralīzi", kas ir pirmais visaptverošais klīniskais apraksts par slimību, kas vēlāk tika nosaukta par Parkinsona slimību. Galvenie PD simptomi ir motori simptomi, piemēram, trīce, bradikinēzija, stīvums un stājas nestabilitāte, kā arī nemotoriski simptomi, tostarp anosmija, aizcietējums, bezmiegs, REM miega uzvedības traucējumi (RBD), trauksme, depresija, nogurums, kognitīvie traucējumi. [1].

Lielākā daļa PD ir sporādiska bez ģimenes vēstures (sPD). Tikai 5–15 procenti gadījumu ir ģimenes PD (fPD) [2,3]. PD patofizioloģija tika pētīta ar pēcnāves PD smadzeņu bioķīmisko analīzi 20. gadsimta vidū [4–7].

Lai gan PD patofizioloģija joprojām nav zināma, tiek uzskatīts, ka sPD izraisa vides un ģenētisko faktoru kopējā ietekme. Ir zināms, ka galvenos PD, kas ir kustību traucējumi, simptomus izraisa neirotransmitera dopamīna (DA) samazināšanās striatumā bazālo gangliju nigrostriatālo DA neironu neirodeģenerācijas dēļ un DA papildināšana ar tiešo prekursoru L{ {0}},4-dihidroksifenilalanīns (L-DOPA) joprojām ir PD farmakoterapijas zelta standarts pēc piecām desmitgadēm kopš 1970. gadiem [1,7,8].

Ārstēšana ar L-DOPA ir ļoti efektīva daudzu PD pamatsimptomu mazināšanai, taču tā nenovērš neirodeģenerācijas progresēšanu un vēlāk izraisa neefektivitātes samazināšanos un dažādas blakusparādības, piemēram, diskinēziju [7,8].

Dažādu fPD izraisītāju vai jutības gēnu atklāšana kopš 20. gadsimta beigām ir ievērojami veicinājusi sPD molekulārā mehānisma noskaidrošanu [3]; fPD tiek saukts gēnu lokusu, piemēram, PARK1, atklāšanas secībā. -sinukleīns, SNCA [9,10]) un PARK2 (parkins, PRKN [3,11,12]). Ir ziņots par vairāk nekā 20 PARK.Saīsinājums PARK ir atvasināts no vārda PARKinson.

Mutācijas dažos gēnu fPD tiek uzskatītas par izraisošām un saistītas arī ar jutības lokusiem sPD, piemēram, -sinukleīna gēns (SNCA un PARK1) [9,10], parkins (PARK2) [3,11], PTEN-inducēta putatīvā kināze 1. (PINK1 un PARK6) [13,14] un ar leicīnu bagāto atkārtoto kināzi 2 (LRRK2 un PARK8) [15–18].

PD ir divas galvenās histopatoloģiskās pazīmes deģenerējošajos nigrostriatālās DA neironos, ti, Lūija ķermeņi un neiromelanīna (NM) samazināšanās melnajā substantia (SN) (1. attēls): (1) Frīdrihs Heinrihs aprakstīja citozola iekļaušanas ķermeņus, ko sauc par Lūija ķermeņiem 1912. 19]. Lewy ķermeņi satur -sinukleīna proteīnu kā galveno proteīna sastāvdaļu, un tiek uzskatīts, ka nepareizas salocīšanas radītie fibrilārie -sinukleīna proteīna oligomēri ir beneurotoksiski un izraisa DA šūnu nāvi [20].

1997. gadā tika atklāts -sinukleīna gēna (SNCA) mutācija, kas izraisa dominējošu fPD (PARK1), kurā deģenerējošie dopamīna neironi satur abus Lewy ķermeņus, kas satur -sinukleīnu un melno pigmentu NM [9, 10].

Šo iemeslu dēļ -sinukleīna proteīns ir plaši pārbaudīts DA neironāvē sPD. Tomēr atlikušais jautājums ir par to, vai Lewy ķermeņi tiek novēroti dominējošā fPD, piemēram, PARK1 (SNCA), bet ne recesīvā fPD, piemēram, PARK2 (PARKIN). (2) Melnā pigmenta NM, kas tiek novērots cilvēka SN, veseliem cilvēkiem normālas novecošanas laikā pakāpeniski palielinās [21].

NM ir bagāta ar cilvēku smadzenēm, taču par tā klātbūtni ziņots arī pērtiķu, peļu, žurku, suņu un zirgu smadzenēs [22,23]. Konstantīns Tretiakofs [24] 1919. gadā ziņoja, ka NM ievērojami samazinājās PD smadzeņu SN.

NM nigrostriatālo DA neironu samazināšanās SN pars compacta (SNpc), kas redzama ar neapbruņotu aci, ir galvenā PD histopatoloģiskā pazīme. Atšķirībā no Lūija ķermeņiem NM tiek novērots sPD, dominējošā fPD un recesīvā fPD.

NM ir arī norepinefrīna (NE) neironos cilvēka locus coeruleus (LC), kur NE neironi arī deģenerējas PD. Pretstatā -sinukleīna proteīnam Lūija ķermeņos, kam ir pievērsta liela uzmanība, NM biosintēze un patofizioloģija PD. paliek mazāk zināmi. Viens no iemesliem ir tas, ka NM ķīmisko struktūru noskaidrošana ir bijusi sarežģīta nelielā satura dēļ tikai pēcnāves cilvēka smadzenēs.

Tomēr NM ķīmiskās īpašības un biosintēzes ceļš ir noskaidrots pēdējo divu desmitgažu laikā, pamatojoties uz NM ķīmiskās mikroanalīzes izstrādi, kas izolēta no pēcnāves cilvēka smadzeņu SN [25–27], un NM patofizioloģija ir. arī pakāpeniski tika noskaidrots.

1. attēls. Divas histopatoloģiskas pazīmes PD nigrostriatālajā DA. Tiek uzskatīts, ka fibrilārie oligomēri, kas iegūti nepareizas salocīšanas rezultātā, ir neirotoksiski un izraisa DA šūnu nāvi.

Neiromelanīns (NM) ir saistīts arī ar neirodeģenerāciju un DA šūnu nāvi, jo NM mazina oksidatīvo stresu neiroaizsardzībai. a-Syn, a-sinukleīns; NM, neiromelanīns; TH, tirozīna hidroksilāze; AADKaromātiskās aminoskābes dekarboksilāze; ROS, reaktīvās skābekļa sugas.

2. Neiromelanīna (NM) biosintēze: tirozīna hidroksilāze un tirozināze

Tiek lēsts, ka pigmentētais NM cilvēka SN ir iegūts no DA un cisteīna ar molāro attiecību 2:1 [27.

Ir ziņots, ka dažādi katehola metabolīti tiek iekļauti NM SN dopamīna neironos un NE neironos LC, kas veidojas kateholamīnu oksidatīvā dezaminācijā ar monoamīnoksidāzi (MAO) un pēc reducēšanas un oksidācijas ar aldehīda dehidrogenāzi (ALDHand aldehīda reduktāze (AR). ): DOPA, 3,4-dihidroksifeniletiķskābe (DOPAC) un 3,4-dihidroksifeniletanols (DOPET) kā dopamīna metabolīti 3,4-dihidroksimandeļskābe (DOMA) un 3,4-dihidroksifeniletilēns; glikols (DOPEG) kā NE metabolīti [27-30] (2. attēls).
Pamatojoties uz šiem rezultātiem, tika ierosināts, ka NM biosintēzes ceļš caur DA oksidāciju uz DAhinonu (DAÃ) vai NE oksidēšanos līdz NEhinonam ir līdzīgs melanīna biosintēzes ceļam, kas ietver DOPAhinona (DQ) iekšējo ceļu cilvēka ādā un matos [31] .

Turklāt ir ierosināts, ka NM tiek iekļauti dažādi katehola metabolīti, tostarp DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET un DOPEG, kas ir DA un NE metabolīti, kas veidojas oksidatīvās deaminācijas rezultātā ar monoamīnoksidāzi, kam seko oksidēšana/reducēšana29] (3. attēls).

2. attēls. Kateholamīnu metabolisms. (DOPA) 3,4-dihidroksifenilalanīns; (DA)dopamīns; (NE) norepinefrīns; (EN) epinefrīns; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoksitiramīns; (DOPAL) 3,4-dihidroksifenilacetaldehīds; (NMN) normetanefrīns; (DOPEGAL) 3,4-dihidroksifenilglikolaldehīds; (MN) metanefrīns; (MOPAL) 3-metoksi4-hidroksifenilacetaldehīds; (DOPAC) 3,4-dihidroksifeniletiķskābe; (DOPET) 3,4-dihidroksifeniletanols; (MOPEGĀLS) 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehīds; (DOMA)3,4-dihidroksimandeļskābe; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroksifeniletilēnglikols/3,4-dihidroksifenilglikols; HVA: homovanilskābe; MOPETS: 3-metoksi-4-hidroksifeniletanols; (VMA) vanililmandeļskābe; (MOPEG/MHPG) 3-metoksi-4-hidroksifeniletilēnglikols/3-metoksi-4-hidroksifenilgikols. (TH) tirozīna hidroksilāze; (AADC) aromātiskā aminoskābju dekarboksilāze; (DBH) dopamīna- -hidroksilāze; (PNMT) feniletanolamīna N-metiltransferāze; (COMT) katehola-O-metiltransferāze; (MAO) monoamīnoksidāze; (ALDH) aldehīda dehidrogenāze; (AR) aldehīda reduktāze. Fermentu nosaukumi skaidrības labad ir norādīti slīprakstā. Pielāgots no [28] ar nelielām izmaiņām.

3. attēls. Neiromelanīna sintēze SN vai LC. Iespējama dažādu kateholamīna metabolītu līdzdalība, kas, kā zināms, atrodas dažādos smadzeņu reģionos, kas var tikt iekļauti NMin substantia nigra (SN) vai locus coeruleus (LC).

Tiek uzskatīts, ka papildus DA un NE un attiecīgajiem Cys atvasinājumiem šie citi metabolīti ir iekļauti NM. (O) apzīmē oksidētājus. Paņemts

For more information:1950477648nn@gmail.com