Oksidatīvā stresa ārstēšana nieru transplantācijas laikā
Mar 10, 2022
Plašāka informācija:ali.ma@wecistanche.com
Ⅱ daļa: oksidatīvais stress nieru transplantācijas gadījumā, cēloņi, sekas un iespējamā ārstēšana
Mohsens Nafars, Zahra Sahraei, Džamšids Salamzadehs, Šiva Samavats, Nosartolahs D Vaziri
Oksidatīvais stressir galvenais nelabvēlīgo iznākumu starpnieks visā transplantācijas laikā. Pārstādītās nieres ir pakļautasoksidatīvais stress-mediēti ievainojumi pirms un pēc transplantācijas, kas izraisa reperfūzijas bojājumus vai nelīdzsvarotību starp oksidantiem un antioksidantiem. Papildus negatīvai ietekmei uz alotransplantātu,oksidatīvsstressun tā pastāvīgais pavadonis, iekaisums, izraisa sirds un asinsvadu slimības, vēzi, metabolisko sindromu un citus traucējumus transplantācijas saņēmējiem. Esamība un smagumsoksidatīvsstressvar novērtēt pēc dažādiem biomarķieriem, kas iegūti reaktīvo skābekļa sugu mijiedarbībā ar lipīdiem, olbaltumvielām, nukleīnskābēm, slāpekļa oksīdu, glutationu utt. Turklāt redoksjutīgu molekulu, piemēram, antioksidantu enzīmu, ekspresija un aktivitātes var kalpot kā biomarķieri.oksidatīvais stress. Aktivizējot kodolfaktoru kappa B,oksidatīvais stressveicina iekaisumu, kas, savukārt, pastiprinaoksidatīvais stressreaktīvo skābekļa sugu ģenerēšanas rezultātā aktivizētās imūnās šūnas. Tāpēc iekaisuma marķieri ir netieši indikatorioksidatīvais stress. Daudzas ārstēšanas iespējas ir novērtētas pētījumos, kas veikti dažādos cilvēku un dzīvnieku transplantācijas posmos. Šie pētījumi ir nodrošinājuši noderīgas stratēģijas izmantošanai donoriem vai orgānu saglabāšanas risinājumos. Tomēr stratēģijas, kas pārbaudītas lietošanai pēc transplantācijas fāzē, lielākoties ir bijušas nepārliecinošas un pretrunīgas. Vairākas terapeitiskās iespējas ir pārbaudītas tikai dzīvnieku modeļos, un tikai dažas ir pārbaudītas ar cilvēkiem. Lielākā daļa klīnisko pētījumu ir bijuši īslaicīgi, un tie nav snieguši ieskatu par to ietekmi uz transplantācijas pacientu ilgtermiņa izdzīvošanu. Efektīva ārstēšanaoksidatīvais stresstransplantācijas populācijā joprojām ir nenotverama un gaida turpmāku izpēti
SPIED ŠEIT, LAI DALĪTIESⅠ
Noklikšķiniet uz Cistanche, lai uzzinātu par nieru slimību
Jaunāki biomarķieri
Smags reperfūzijas bojājums ir aizkavētas transplantāta funkcijas riska faktors. Kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopijā balstīta metabolomika tiek izmantota, lai noteiktu reperfūzijai specifiskus vielmaiņas marķierus.oksidatīvsstressgan asinīs, gan nieru audos. Dažas imūnsupresīvas zāles var arī mainīt urīna metabolisma modeļus, inducējotoksidatīvais stress, ko var noteikt ar kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju.64Ir pierādīts, ka šie marķieri ir saistīti ar alotransplantāta patoloģiskajām izmaiņām, un tos var izmantot kā prognozējošu faktoru transplantāta aizkavētas funkcijas diagnostikā.65 Lai gan omikas tehnoloģiju pielietošana var identificēt jaunus un daudzsološus biomarķieru kandidātus agrīnai transplantāta novērtēšanai. reperfūzijas traumas dēļ šo marķieru klīniskā lietderība ir jāapstiprina klīniskajos pētījumos.66 Polinepiesātināto taukskābju līmenis plazmā, kas ir pielāgošanās išēmijai marķieris, samazinās ar aukstu išēmiju un alantoīna līmenis, kas ir marķierisoksidatīvsstress, paaugstinās pēc reperfūzijas un korelē ar aukstās išēmijas laiku.65 Zems sulfatīda, galvenās lipoproteīnu sastāvdaļas, līmenis serumā korelē ar augstu sirds un asinsvadu slimību biežumu hemodialīzes pacientiem. Pēc transplantācijas sulfatīda līmenis lēni un pakāpeniski palielinās līdz normālajām vērtībām pirmajā gadā pēc transplantācijas, kas liecina par ciešu korelāciju starp seruma sulfatīdu un nieru darbību. Šis sulfatīda līmeņa paaugstināšanās ir paralēla MDA samazināšanās, trombocītu funkcijas uzlabošanās un sirds un asinsvadu slimību riska samazināšanās.67 Uzlabotu glikācijas galaproduktu, piemēram, N epsilon-karboksimetillizīna, uzkrāšanās hroniskas nieru mazspējas gadījumā izraisaoksidatīvais stressun iekaisumu. Karboksimetillizīna homeostāzi regulē megalīna mediētā endocitoze un lizosomu degradācija proksimālajās kanāliņos. Glikācijas galaproduktu uzkrāšanās endotēlijā veicina kardiovaskulāras komplikācijas. Hroniskas alotransplantāta nefropātijas gadījumu biopsijas paraugos karboksimetillizīna tubulārā nogulsnēšanās bija apgriezti saistīta ar tubulārās atrofijas pakāpi un intersticiālu fibrozi, kas varētu būt saistīta ar samazinātu megalīna un megalīna mediētu proksimālo tubulāro epitēlija uzņemšanu. Turpretī glomerulārā karboksimetillizīna nogulsnēšanās bija pozitīvi saistīta ar transplantācijas disfunkciju. Turklāt karboksimetillizīna nogulsnēšanās glomerulos var spēlēt patofizioloģisku lomu hroniskā alotransplantāta ievainojumā, un tādējādi tas var būt uzticams marķierisoksidatīvsstress.68 Pacientiem ar alotransplantāta nefropātiju (CAN), traucēta audu apgāšanās ar skābekli unoksidatīvais stressir cēloņsakarīgi. Lai novērtētu audu skābekļa biopieejamību, tiek izmantota no skābekļa līmeņa atkarīga asins magnētiskās rezonanses attēlveidošana, kurā kā endogēno kontrastvielu izmanto deoksihemoglobīnu. Izmantojot šo metodi, allotransplantātos ar CAN ir konstatēts ievērojams medulārās un kortikālās skābekļa biopieejamības pieaugums, kas norāda uz samazinātu skābekļa uzņemšanu. Tas bija saistīts ar ievērojamu ūdeņraža peroksīda un seruma karstuma šoka proteīna 27 līmeņa paaugstināšanos serumā un urīnā, kas norāda uz palielinātuoksidatīvais stresspacientiem ar CAN. Kopumā šie novērojumi ilustrē saistību starp intrarenālo oksigenāciju unoksidatīvais stressCAN.69 galektīns-3 ir lektīns ar dažādām funkcijām, piemēram, veicina neitrofilu adhēziju, inducēoksidatīvais stress, mastocītu migrācija un degranulācija, kā arī pro-iekaisuma citokīnu ražošana. Reaģējot uz reperfūzijas bojājumu, galektīna-3 nokautajām pelēm tika konstatēts mazāks daudzums reaktīvo skābekļa sugu nekā savvaļas tipa pelēm; tāpēc galaktīnu-3 var izmantot kā brīvo radikāļu bojājumu marķieri.70
ĀRSTĒŠANA
Ārstēšanas iespējas oksidatīvā stresa gadījumā
Skābekļa brīvie radikāļi rodas išēmisku orgānu reperfūzijas laikā. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka reperfūzijas radītos bojājumus var novērst ar brīvo radikāļu uztvērēju. Transplantācijas saņēmējiem ir paaugstināts līmenisoksidatīvsstress, kas ir radījis domu, ka papildu antioksidanti var būt noderīgi.
Išēmijas laiki un donora stāvoklis
Ir zināms, ka daži ar donoru vai transplantāciju saistīti kaitīgie faktori, piemēram, ar smadzeņu nāvi saistīti faktori (piemēram, hemodinamiskā nestabilitāte, sistēmiska citokīnu izdalīšanās un reperfūzijas bojājumi un išēmijas laiki operācijas laikā), uzlabo imunogenitāti un reaktīvo skābekļa sugu veidošanos. Donoriem ar sirds nāvi, kur transplantāta disfunkcijas biežums ir salīdzinoši lielāks nekā donoriem ar smadzeņu nāvi, svarīga iespēja samazināt išēmijas izraisītus ievainojumus ir saīsināt gan aukstās, gan siltās išēmijas laiku, veicot orgāna pareizu perfūziju pēc sirds nāves un ekstrakorporālās membrānas oksigenācija.71 Pat ziedojot pēc sirds nāves, veiksmīginieres transplantācijair veikta, izmantojot neinvazīvu slodzi sadalošas joslas krūškurvja kompresijas ierīci, lai uzturētu atbilstošu perfūziju.59,72 Dati liecina, ka aukstuma išēmijas laiks, kas ir īsāks par 18 stundām, būtiski neietekmē transplantāta dzīvildzi.73 Dopamīns stimulē HO-1 , kas palīdz vājinātoksidatīvais stressun aizsargāt orgānu no reperfūzijas bojājumiem un iekaisumiem. Kateholamīna terapija smadzeņu mirušo orgānu donoriem samazina atgrūšanas risku un nodrošina labāku transplantāta izdzīvošanu ilgtermiņā, modulējot citokīnu veidošanos un novēršot aukstuma izraisītus bojājumus un brīvo radikāļu veidošanos.74 Pētījumos ar dzīvniekiem autotransplantācijas nierēs sildenafila lietošana pirms išēmijas , izraisīja augstāku NO un nieru asinsvadu plūsmas līmeni, kā arī mazākus pēctransplantācijas reperfūzijas un siltās išēmijas bojājumus; tāpēc to var izmantot kā profilakses līdzekli. 75,76 Arī ilgstoša sildenafila lietošana žurkām ar hipertensiju mazina endotēlija disfunkciju un samazina nieru darbību.oksidatīvais stressun nieres makrofāgu uzkrāšanās.77 Turklāt žurku donoru pirmapstrāde ar allopurinolu mazina išēmijas izraisītos bojājumus un samazina kreatinīna līmeni serumā, kā arī uzlabo dzīvildzi un nieru histoloģiju pēc transplantācijas.78
Vitamīni
Attīrot reaktīvās skābekļa sugas, antioksidantu savienojumi var vājinātiesoksidatīvais stressun lipīdu peroksidācija. Vairāki pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem liecina, ka antioksidantu vitamīni, piemēram, C vitamīns (askorbīnskābe) un E vitamīns (tokoferols), var samazināt.oksidatīvais stressko izraisa reperfūzijas bojājums un kalcineirīna inhibitora nefrotoksicitāte. Pieci pacienti, kas pirmajos 3 mēnešos saņēma C vitamīnu (500 mg dienā), E vitamīnu (500 mg dienā) vai abus.nieres transplantācijauzrādīja kreatinīna līmeņa pazemināšanos serumā par vairāk nekā 20 procentiem. Interesanti, ka, pārtraucot vitamīnu lietošanu, seruma kreatinīna līmenis palielinājās par vairāk nekā 50 procentiem. Vitamīnu loma ir svarīgāka, jo īpaši transplantātos, kas ziedoti no mirušiem donoriem.79 Suņu autotransplantācijas modelī askorbīnskābes ievadīšana 3 dienas pēc transplantācijas izraisīja augstāku antioksidantu enzīmu (SOD un glutationa peroksidāzes) līmeni, kam var būt nozīme reperfūzijas trauma.73 Multivitamīnu intravenoza ievadīšana 1 stundu pirmsnieres transplantācijacūku modelī tika pierādīts, ka tas samazina plazmas MDA 2 stundas pēc procedūras.80 Pat pēc vienas C vitamīna devas (2 g) pēc transplantācijas lipīdu peroksidācija tika samazināta.81 No otras puses, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā. , 400 SV/d E vitamīna, 500 mg/d C vitamīna un 6 mg/d karotīna iedarbība tika novērtēta 6 mēnešus 10nieru transplantācijarecipienti, kas imūnsupresīvās terapijas ietvaros tika ārstēti ar ciklosporīnu A. Ciklosporīna minimālais līmenis samazinājās par 24 procentiem un glomerulārās filtrācijas ātrums uzlabojās par 12 procentiem, nemainotoksidatīvais stress(MDA) vai plazmas antioksidantu enzīmi.82 Niacīns, antioksidants un pretiekaisuma līdzeklis vājina.oksidatīvais stress, iekaisumu, proteīnūriju un hipertensiju žurkām ar hronisku nieru mazspēju.83 Niacīns arī uzlabo lipīdu metabolismu hronisku slimību žurku modeļos.nieru slimība.84 Melatonīns ir vēl viens spēcīgs antioksidants un pretiekaisuma līdzeklis. Tā ražošana ir traucēta hroniskas nieru mazspējas gadījumā, kas daļēji var veicināt saistītooksidatīvais stress. Ir pierādīts, ka melatonīna ievadīšana samazinaoksidatīvais stress(MDA līmenis) un nieru iekaisums žurkām ar nieru masas samazināšanos.85 Brīvie radikāļi ir labi zināmi sirds un asinsvadu slimību riska faktorinieru transplantācijasaņēmējiem un HNS pacientiem. Aterosklerozes progresēšanu veicina paaugstināts lipīdu un lipoproteīnu līmenisoksidēšanāsun endotēlija bojājumi un disfunkcija. Divos randomizētos klīniskajos pētījumos tika ziņots par atšķirīgiem rezultātiem, novērtējot perorālas E vitamīna piedevas ietekmi uz klīniskajiem mērķa kritērijiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju un hemodialīzes pacientiem. Ikdienas papildināšana ar 400 SV E vitamīna 4,5 gadus pacientiem ar nieru mazspēju neuzrādīja būtiskas izmaiņas mirstības rādītājā saistībā ar miokarda infarktu, insultu vai sirds un asinsvadu slimībām. Turpretim par 50 procentiem tika samazināts kardiovaskulāro notikumu risks, lietojot 800 SV E vitamīna dienā transplantācijas saņēmējiem.{7}} Tiamīna deficīts ir potenciāls riska faktors transplantāta darbības kavēšanai transplantētiem pacientiem. Akūtai tubulārai nekrozei, ko izraisa reperfūzijas bojājumi, ir liela nozīme transplantāta aizkavētas funkcijas patoģenēzē, un tiamīna papildināšana var mazināt reperfūzijas bojājumus.87 Hiperhomocisteinēmijas ārstēšana ar folijskābi un B12 vitamīnunieru transplantācijarecipienti var nodrošināt sirds un asinsvadu aizsardzību un labāku transplantāta darbību, uzlabojot endotēlija darbību, ierobežojot oksidatīvo stresu un samazinot protrombotisku stāvokli.88 CRP līmenis pazeminās 3 mēnešus pēc hiperhomocisteinēmijas ārstēšanas ar šiem līdzekļiem.89 Ir pierādīts, ka folijskābes lietošana mazina. karotīdu intima-media biezums pēcnieres transplantācija.90 Folijskābes papildināšana 12 nedēļas, kā arī B6 vitamīna papildināšana 6 mēnešus ir pierādīts, ka transplantētiem pacientiem ar stabilu transplantāta darbību ievērojami pazeminās homocisteīna līmenis.91,92 Koenzīms Q10 ir lipīdos šķīstoša viela, kas atrodas lielākajā daļā eikariotu. šūnām un tai ir būtiska loma mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdē. Pētījumā ar 11 transplantētiem pacientiem 4 nedēļas ilga ārstēšana ar koenzīmu Q10 izraisīja ievērojamu oksidatīvā stresa pavājināšanos, ko novērtēja pēc MDA, SOD, glutationa peroksidāzes mērījumiem un lipīdu metabolisma pamatparametriem.93
Antikoagulācijas ārstēšana
Koagulācija ir galvenā parādība mirušu donoru orgānos un nozīmīgs reperfūzijas bojājumu cēlonis. Trombīna inhibīcija ir efektīva terapija pret reperfūzijas bojājumiem un samazina hronisku transplantāta fibrozi, būtiski pozitīvi ietekmējot transplantāta izdzīvošanu. Pētījumā, kas veikts ar cūkām, ārstēšana ar melagatrānu (trombīna inhibitoru) pirms siltas išēmijas vai konservēšanas šķīdumā uzlaboja transplantāta dzīvildzi un mazināja nieru fibrozi.94
Antihipertensīvie līdzekļi un statīni
Karvedilols ir antihipertensīvs līdzeklis ar spēcīgu antioksidantu īpašībām. Ir ziņots, ka ārstēšana ar karvedilolu (30 minūtes pirms operācijas un 12 stundas pēc reperfūzijas) žurku transplantācijas modelī ievērojami pazemina kreatinīna līmeni plazmā pēc reperfūzijas traumas, kas liecina par stāvokļa uzlabošanos.nieru darbība. Histopatoloģiskā analīze atklāja samazinātu reperfūzijas traumu izraisītu nieru bojājumu.95 Pētījumā ar nelielu pacientu grupu ar hronisku transplantāta atgrūšanu, ārstēšana ar karvedilolu uzlaboja lipīdu profilu un samazināja lipīdu līmeni.oksidēšanās, taču tas nemainīja hroniskas atgrūšanas gaitu.96 Turklāt ir pierādīts, ka karvedilols vājina ciklosporīna izraisītooksidatīvsstress.97,98 Nebivolols ir 1-receptoru blokators, kas paaugstina NO pieejamību un iedarbojas uz antioksidantiem, antiapoptotiskiem un pretiekaisuma līdzekļiem. Ir ziņots, ka nebivolola ievadīšana 15 dienas pirms išēmijas reperfūzijas žurkām uzlabo nieru darbību un mazina iekaisumu un apoptozi pēc nieru reperfūzijas bojājumiem.99 Angiotenzīna II 1. tipa receptoru antagonista losartāna ievadīšana pacientiem ar transplantātu ievērojami samazina plazmas TGF- un urīnskābes līmeni un pazemina proteīnūriju.100 Ir pierādīts, ka ārstēšana ar angiotenzīna II 1. tipa receptoru antagonistu irbesartānu 1 dienu pirms un 21 dienu pēc transplantācijas, vienlaikus ar ciklosporīnu, uzlabooksidatīvais stressžurkām. 101 Tāpat angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors ramiprils vājina ciklosporīna izraisītooksidatīvais stresscilvēkānieru transplantācijaIr ziņots, ka diazoksīda pievienošana žurku nieru konservēšanas šķīdumam ievērojami mazina MDA līmeņa paaugstināšanos, uzlabo SOD aktivitāti, samazinaoksidatīvais stress-mediēts ievainojums un samazināta šūnu apoptoze nierēs hipotermiskas konservēšanas laikā.103 Ir pierādīts, ka ārstēšana ar nikorandilu (kālija kanālu atvēršanas līdzekli un vazodilatatoru, ko lieto stenokardijas ārstēšanai) atkarībā no devas samazina 2-mikroglobulīna līmeni urīnā. un samazina akūtu kanāliņu bojājumu smagumu reperfūzijas traumu žurku modelī.104 Statīni inhibē izoprenoīdu sintēzi, kas ir saistīti ar proteīnu apriti šūnās un šūnu signalizāciju, kas ir notikumi, kas ir būtiski imūno šūnu aktivācijā. Līdz ar to tiem var būt pretiekaisuma iedarbība un vājinātoksidatīvais stressierobežojot nikotīnamīda adenīna dinukleotīda fosfāta oksidāzes aktivāciju un reaktīvo skābekļa formu veidošanos. Pateicoties šiem pleiotropajiem efektiem, statīni var vājināt hroniskas alotransplantāta nefropātijas progresēšanu. Šajā kontekstā ir pierādīts, ka statīni paaugstina spēcīga antioksidanta enzīma glutationa peroksidāzes līmeni transplantētiem pacientiem pirmajos 6 mēnešos pēc transplantācijas, neietekmējot kreatinīna līmeni serumā vai glomerulārās filtrācijas ātrumu.105 Turklāt vairāki lieli randomizēti pētījumi ir parādījuši ka statīni modulē šūnu proliferāciju un iekaisumu un ka ilgstoša (2 gadus) statīna terapija pēc tamnieres transplantācijavar palēnināt nieru darbības pasliktināšanās ātrumu.106
N-acetilcisteīna un glutationa sistēma
N - acetilcistas I netoārstēšana ir ziņots par zemākiem marķieriemoksidatīvsstressbūtiski neietekmējot histopatoloģiskus bojājumus pēc reperfūzijas traumas žurkām.107 N-acetilcisteīns arī vājina lipīdu peroksidāciju un palielina glutationa līmeni pēc išēmijas-reperfūzijas ierosināšanas žurkām.75 Vienlaicīga N-acetilcisteīna un NO donora (nātrija nitroprusīda un fosfora) ir konstatēts, ka tas mazina nieru reperfūzijas bojājumus donoru nierēs, kas paredzētas transplantācijai.76 N-acetilcisteīns uzlabo miruša donora agrīnus rezultātusnieres transplantācijavājinotoksidatīvais stress.24 Ārstēšana ar N-acetilcisteīnu, kas kalpo kā priekštecis reducētā glutationa ražošanai, neuzrādīja būtiskas izmaiņas plazmas redoksparametros transplantācijas pacientiem ar stabilu.nieru darbība. Tomēr N-acetilcisteīna ievadīšana uzlaboja aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu un palielināja augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmeni, kas pozitīvi korelēja ar glutationa peroksidāzes aktivitāti.106 Turklāt N-acetilcisteīns ievērojami uzlabo ciklosporīna izraisīto nefrotoksicitāti. 108
Selēns
Kā būtiska glutationa peroksidāzes un saistīto enzīmu sastāvdaļa selēnam ir liela nozīme redoksreakcijās. Faktiski ir pierādīts, ka 3 mēnešus ilga selēna lietošana pacientiem pēc transplantācijas normalizē glutationa sistēmu un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna līmeni.60
Insulīns
Išēmija-reperfūzija un hiperglikēmija ir galvenie inducētājioksidatīvsstressun tiem ir liela nozīme audu bojājumu patofizioloģijā transplantācijas saņēmējiem. Lāķu nieres transplantāta saņēmējiem, kuri tika ārstēti ar intravenozu insulīnu, lai uzturētu glikozes līmeni asinīs zem 10 mmol/l, plazmas kopējās radikāļus satverošo antioksidantu vērtības bija ievērojami augstākas nekā kontroles grupā 1. un 4. dienā pēc transplantācijas.109
Apotransferrīns
Redoksaktīvais dzelzs izdalās asinsritē, reaģējot uz nieru išēmiju-reperfūziju. Dedzīgi saistot elementāro dzelzi, apo transferīns pazemina cirkulējošā redoksaktīvā dzelzs līmeni un aizsargā pret nieru reperfūzijas bojājumiem, inhibējotoksidatīvsstressun iekaisumu. Apotransferrīnu var izmantot akūtas nieru mazspējas ārstēšanai, kas novērota pēc išēmijas izraisīta orgānu bojājuma transplantācijas.110
Konservēšanas risinājums
Antioksidantu pievienošana konservēšanas šķīdumiem var būt pareiza stratēģija orgānu aizsardzībai nooksidatīvsstressun samazinātu aukstuma uzglabāšanas izraisītos orgānu bojājumus. Nieru audu saglabāšanai pirms transplantācijas ir liela nozīme orgānu iznākumā. Histidīna-triptofāna-ketoglutarāta (HTK) šķīdums nodrošina labāku dzīvildzi, mazāku sākotnējo nefunkcionēšanas līmeni un samazina brīvo radikāļu skaitu. 111 Selēna pievienošana konservēšanas šķīdumam aizsargā nieres pretoksidatīvais stresssiltās un aukstās išēmijas laikā.112 Life ir mākslīgs konservantu šķīdums, kas satur barības vielas, augšanas faktorus un bezproteīnu skābekļa un barības vielu nesēju. Šis šķīdums samazina gan siltu, gan aukstu nieru išēmijas reperfūziju, salīdzinot ar Viskonsinas Universitātes (UW) šķīdumu, ko novērtē pēc laktātdehidrogenāzes izdalīšanās.113 Atsevišķu flavonoīdu pievienošana UW vai Euro-Collins šķīdumam samazina aukstuma uzglabāšanas izraisītos bojājumus, ko demonstrē mazāk lipīdu peroksidācijas.114 Lidoflazīns, kalcija ievadīšanas bloķētājs, uzlabo UW šķīduma saglabāšanas īpašības žurku modelī. 115 Selēna pievienošana reperfūzijas šķīdumam (HTK, apcietinājums) samazina MDA koncentrāciju 2 stundu laikā pēc transplantācijas.116 P38 mitogēnu aktivētu proteīnkināzes inhibitoru pievienošana UW šķīdumam cūku nieru konservēšanas šķīdumā izraisīja mazāku TNF līmeni un mazāku apoptozi. .117 Turklāt mitohinona, uz mitohondrijiem vērsta antioksidanta, pievienošana UW konservēšanas šķīdumam samazina oksidantu veidošanos aptuveni 2- reizes, pilnībā novērš mitohondriju disfunkciju un ievērojami uzlabo šūnu dzīvotspēju un/vai nieru morfoloģiju.118 Tie atspoguļo potenciāli noderīgas stratēģijas, lai uzlabotu transplantācijas rezultātus. Salīdzinot UW un HTK konservēšanas šķīdumu, HTK konservētās nieres rada visaugstākās ROS vērtības.119 Tomēr perfūzija ar HTK pirms uzglabāšanas UW var uzlabot rezultātus, ko atspoguļo brīvo radikāļu samazināšanās.111 Žurkām intravenozas infūzijas jauda. Tika pārbaudīts DHL-HisZn, jauns lipoīnskābes atvasinājums, inhibējot reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un novēršot nieru reperfūzijas bojājumus. Iepriekšēja apstrāde ar DHL-HisZn pirms išēmijas-reperfūzijas indukcijas, samazināts reperfūzijas izraisīts audu bojājums, seruma kreatinīna, urīnvielas un MDA līmenis žurkām ar nieru reperfūzijas traumu.120 Trombīna inhibīcija transplantāta saglabāšanas laikā cūku autotransplantācijas modelī saglabātanieru darbība, aizsargājot pret hroniskiem iekaisumiem unoksidatīvais stress. Tādējādi antikoagulanti varētu būt izšķirošs līdzeklis, lai uzlabotu nieru kvalitāti transplantācijas gadījumā.121 Ja Belzera šķīdumam pievieno L-karnitīnu, lai saglabātu nieres, samazinās reperfūzijas bojājumi unoksidatīvais stresstiek atklāts ievainojums. Turklāt tiek novērota samazināta lipīdu peroksidācija, inducējama slāpekļa oksīda sintāzes ekspresija un brīvo radikāļu veidošanās.122,123
Slāpekļa oksīda sistēma
NOS kofaktora, tetrahidrobiopterīna izsīkšana un NOS inhibitora, asimetriskā dimetilarginīna uzkrāšanās vai endotēlija NOS normālā homodimēra stāvokļa atdalīšana izraisa NOS izoformu pārvēršanu no NO ražojošajiem enzīmiem, kas ražo superoksīdu. Attiecīgi tika novērtēta NOS kofaktora tetrahidrobiopterīna ietekme uz agrīnu atgrūšanu žurkām.nieres transplantācijamodelis. Allotransplantāta modeļos tetrahidrobiopterīna prekursors (sepiapterīns) izraisīja ievērojamu superoksīda ražošanas samazināšanos, un to pavadīja periarteriālās makrofāgu infiltrācijas samazināšanās un NO ražošanas palielināšanās, taču šīs sekas netika novērotas izotransplantāta transplantācijā.124 randomizēts dubultmaskēts pētījums, L-arginīna (NOS ražošanas substrāts) papildinājumi uzlaboja nieru darbībunieru transplantācijasaņēmēji.125
Citi aģenti
L-karnitīns ir endogēns mitohondriju membrānas savienojums, kas var efektīvi aizsargāt reperfūzijas bojājumus nierēs. Faktiski ir pierādīts, ka L-karnitīna pievienošana barotnei 12 stundas pirms reperfūzijas traumas inhibē ūdeņraža peroksīda izraisītus ievainojumus, intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un lipīdu peroksidāciju no koncentrācijas atkarīgā veidā kultivētajā cilvēka proksimālajā tubulārajā epitēlijā. šūnu līnija. Šo efektu izraisīja endogēno antioksidantu molekulu, piemēram, glutationa peroksidāzes, katalāzes un SOD, veicināšana. Turklāt L-karnitīns samazināja DNS fragmentāciju un kaspāzes{6}} aktivitāti.126 Taurīns ir spēcīgs brīvo radikāļu uztvērējs, kas mazina skābekļa brīvo radikāļu izraisītos bojājumus un tādējādi var būt potenciāli noderīgs dažādos gadījumos.nieru slimības. Šī organiskā skābe var novērst FK506-inducētu nieru toksicitāti, in vitro mazinot reaktīvo skābekļa sugu veidošanos.127 Ir pierādīts, ka taurīna ievadīšana donoriem pirms nefrektomijas pasargā nieres transplantātus no ievainojumiem un uzlabo transplantāta darbību, ierobežojot.oksidatīvsstressžurku transplantācijas modelī.128 Ir ierosināts, ka 8-prostaglandīns F2 var ražot neenzīmu, ar skābekļa sugām saistītu ceļu, kas ir indikatorsoksidatīvais stress. Ir pierādīts, ka neselektīvs (acetilsalicilskābe) vai selektīvs cikloksigenāzes-1 inhibitors pilnībā pārtrauc 8-prostaglandīna F2 un prostaglandīna F2 veidošanos reperfūzijas bojājumu laikā nierēs. Tāpat tiek pieņemts, ka zivju eļļa varētu samazināt vai nomāktoksidatīvsstressun prostaglandīna F2 ražošanu, un tādējādi tas varētu būt noderīgi reperfūzijas bojājumu mazināšanai. Lai pārbaudītu šo hipotēzi randomizētā pētījumā, 22nieru transplantācijapacienti saņēma vai nu zivju eļļas uztura bagātinātāju, 6 g/d (720 mg dokozaheksaēnskābes un 1080 mg eikozapentaēnskābes) vai placebo 6 mēnešus. Pretēji gaidītajam, omega-3 taukskābju papildināšana paaugstināja 8-izoprostāna līmeni plazmā, bet placebo to pazemināja.129 Tomēr ir pierādīts, ka ilgstoša omega-3 papildināšana samazina pro regulējumu. -oksidantu, pro-iekaisuma un profibrotiskus ceļus un samazina tubulointersticiālo fibrozi žurkām ar HNS, ko izraisījusi subtotāla nefrektomija.130 Salīdzinot anestēzijas indukcijas līdzekļu, propofola un tiopentona antioksidantu spēju, ir parādīts, ka propofols darbojas pretrunā.oksidatīvais stressefektīvāk, samazinot galvenā F(2)-izoprostāna veidošanos pacientiem ar transplantātu.131 Ir pierādīts, ka pirmstransplantācijas ārstēšana ar trušu antirata timocītu imūnglobulīnu reperfūzijas traumu modelī samazina makrofāgu, CD4 plus un CD8 infiltrāciju. plus T šūnas un ar leikocītu funkciju saistītās antigēna - 1-pozitīvās šūnas allotransplantātā pēc aukstās išēmijas. Tomēr pirmapstrāde ar trušu anti-žurku timocītu imūnglobulīnu neietekmēja granulocītu infiltrācijas smagumu.oksidatīvais stress.23 Uztura bagātinātājs ar karotinoīdu astaksantīnu ir uzrādījis daudzsološus rezultātus kā antioksidants un pretiekaisuma līdzeklis pret sirds un asinsvadu slimībāmnieru transplantācijasaņēmējiem. Pētījumā par 66nieru transplantācijarecipienti, kas tika reģistrēti, lai saņemtu vai nu 12 mg/dienā astaksantīna vai placebo 1 gadu, grupai, kas saņēma astaksantīnu, bija zemāks izoprostāna līmenis plazmā, kas atspoguļoja tā kā antioksidanta efektivitāti.132 Ir pierādīts, ka tempols, superoksīda dismutāzes mimētiskais savienojums, samazina MDA līmeni plazmā un uzlabo nieru audu SOD aktivitāti žurkām ar starpsummas nefrektomiju. Tomēr to neizdevās apspiestoksidatīvais stressun faktiski paātrināja nieru funkcijas un struktūras pasliktināšanos.133 Tas bija saistīts ar palielinātu ūdeņraža peroksīda veidošanos, kas ir spēcīgs kodolfaktora kappa B aktivators, kas ir galvenais gēnu regulators, kas kodē daudzus pro-iekaisuma citokīnus un proapoptotiskos faktorus. .
Augi
Nigella sativa ir viengadīgs ziedošs augs, kura dzimtene ir Āzijas dienvidos un dienvidrietumos un kura aizsargājošā iedarbība pret dažādu orgānu išēmijas-reperfūzijas bojājumiem ir jau iepriekš dokumentēta. Nigella sativa vienlaicīga lietošana ar reperfūzijas traumu indukciju žurku modelī bija efektīva, lai samazinātu urīnvielas un kreatinīna līmeni asinīs un samazinātu tubulārās nekrozes punktu skaitu. Nigella sativa apstrāde ir ievērojami samazinātaoksidatīvsstressindekss un kopējais oksidanta statuss, kā arī palielināta kopējā antioksidanta kapacitāte gan nieru audos, gan asinīs.134 Ir ziņots, ka ligustrazīns, galvenā Ķīnas auga chuanxiong sastāvdaļa, aizsargā peļu nieres no siltas reperfūzijas bojājumiem.135 Ligustrazīna ievadīšana pētījumā. dzīvnieki ievērojami samazināja mieloperoksidāzes aktivitāti, pazemināja MDA līmeni un paaugstināja SOD aktivitāti.135
Diēta
Šķiet, ka Vidusjūras tipa diēta uzlabo organisma spēju saturēt reaktīvās skābekļa sugas.136 Faktiski perspektīvais pētījums, kurā piedalījās 160 pieaugušie nieru transplantāta saņēmēji, parādīja, ka Vidusjūras diēta samazināja metaboliskā sindroma risku pēc 1 gadu ilgas novērošanas. 137
Atjaunot nieru darbību: nieres transplantācija un cistanche
SECINĀJUMI
Oksidatīvsstressir izplatīts allotransplantāta bojājumu cēlonis pēc transplantācijas; pacientiem ar reperfūzijas traumām, kas var izraisītoksidatīvsstress, ir pakļauti akūtai alotransplantāta atgrūšanai, aizkavētai transplantāta funkcijai, hroniskai alotransplantāta nefropātijai un endotēlija disfunkcijai. Hroniska nieru mazspēja, iekaisums, cukura diabēts, reperfūzijas bojājumi un imūnsupresīvi līdzekļi ir starp daudziem riska faktoriem.oksidatīvais stress. Asinīs, urīnā un nieru audos ir dažādi marķieri, kurus var izmantot kā indikatorusoksidatīvais stressstatusu. Sakarā ar to, kaoksidatīvais stressvar ietekmēt gan transplantāta, gan pacienta īstermiņa un ilgtermiņa izdzīvošanu, ir izmantotas dažādas profilaktiskas un terapeitiskas pieejas, lai samazinātuoksidatīvais stress, sākot no išēmiskā laika samazināšanās līdz konservēšanas šķīduma sastāva izmaiņām un dažādu brīvo radikāļu slāpētāju izmantošanai.
ATSAUCES
Cottone S, Palermo A, Vaccaro F u.c. Nieres transplantētiem pacientiem iekaisumu unoksidatīvsstressir savstarpēji saistīti. Transplantācijas proc. 2006;38:1026-30.
Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Selected parameters of antioxidant cap in renal allograft recipients]. Pols Arka Meds Veuns. 2001;105:19-27. poļu.
Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Išēmijas-reperfūzijas traumas nieru transplantācijā: slāpekļa oksīda loma eksperimentālā žurku modelī. BJU Int. 2010;106:1230-6.
Aveles PR, Criminacio CR, Goncalves S u.c. Saistība starp karbonilstresa biomarķieriem ar paaugstinātu sistēmisku iekaisuma reakciju dažādos posmoshroniska nieru slimībaun pēc nieru transplantācijas. Nephron Clin prakse. 2010;116:c294-9.
Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Antioksidantu terapija nepalīdzoksidatīvsstressun iekaisums pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību. J Natl Med asoc. 2009;101:336-44.
Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Nieru darbības traucējumi un dialīzes terapijas ilgums ir saistīti aroksidatīvsstressun proaterogēnu citokīnu līmeni pacientiem ar beigu stadijas nieru slimību. Clin Biochem. 2007;40:81-5.
Simmons EM, Langone A, Sezer MT u.c. Nieru transplantācijas ietekme uz iekaisuma biomarķieriem unoksidatīvsstresspacientiem ar nieru slimību beigu stadijā. Transplantācija. 2005;79:914-9.
Kocak H, Ceken K, Yavuz A u.c. Nieru transplantācijas ietekme uz endotēlija funkciju hemodialīzes pacientiem. Nephrol Dial transplantācija. 2006;21:203-7.
Vural A, Yilmaz MI, Caglar K u.c. Novērtējums paroksidatīvsstressagrīnā pēctransplantācijas periodā: ciklosporīna A un takrolīma shēmu salīdzinājums. Esmu J Nefrols. 2005;25:250-5.
Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Korelācija starpoksidatīvsstressun imūnsupresīva terapija nieru transplantācijas recipientiem ar nevainojamu pēcoperācijas gaitu un stabilu nieru darbību. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.
Favreau F, Petit-Paris I, Haute T u.c. Ciklooksigenāzes 1-atkarīgā F2-izoprostāna ražošana un redoksstāvokļa izmaiņas siltas nieru išēmijas-reperfūzijas laikā. Bezmaksas Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.
Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oksidatīvais stāvoklis stabilā nieru transplantācijā. Transplantācijas proc. 2006;38:2020-1.
Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M u.c.Oksidatīvsstressstatuss nieru transplantācijas saņēmējiem. Exp Clin transplantācija. 2010;8:38-44.
Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J u.c. Brīvo radikāļu prognostiskā nozīme: mediēta trauma, kas rodas nieres donorā. Transplantācija. 2003;75:1221-7.
Kosieradzki M, Rowinski W. Ischemia/reperfusion trauma innieres transplantācija: mehānismi un profilakse. Transplantācijas proc. 2008;40:3279-88.
Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC u.c. Lielāks pēctransplantācijas iekaisums unoksidēšanāsir saistīti ar pasliktināšanosnieru darbībapacientiem ar cukura diabētu pirms transplantācijas. Transplantācijas proc. 2009;41:2126-8.
